Studerar mekanismen för läkemedelsinducerade hudutslag

Även om mediciner ofta hjälper patienter att återhämta sig eller förbättra sitt tillstånd, lider miljontals människor runt om i världen av oförutsägbara toxiska reaktioner på mediciner varje år. I synnerhet läkemedelsutslag, som ger symtom som rodnad, blåsor och klåda i huden, är ganska vanliga.

Svåra läkemedelsutslag kan bli livshotande och ha långvariga effekter. Att förstå hur och varför läkemedelsutslag uppstår är därför ett viktigt forskningsområde inom medicinsk vetenskap.

I detta syfte har tidigare studier identifierat specifika varianter av vissa gener som potentiella orsaker till läkemedelsutbrott. Forskare tror att gener som kodar för humant leukocytantigen (HLA), ett protein som uttrycks på ytan av vita blodkroppar och som spelar en viktig roll i immunsystemet, är involverade i läkemedelsutslag. Men nuvarande teorier kan inte förklara varför HLA-associerade läkemedelsutbrott vanligtvis uppträder på huden snarare än i flera organ i hela kroppen.

För att komma till rätta med denna kunskapsklyfta genomförde ett forskarlag inklusive fakultetsmedlemmar Shigeki Aoki, Kousei Ito och Akira Kazaoka från Chiba Universitys Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences en djupgående studie av sambandet mellan HLA och läkemedelsutbrott. Deras resultat publicerades i PNAS Nexus.

Forskarna genomförde först en serie experiment på mus-keratinocyter, som är den huvudsakliga typen av celler som finns i huden. Dessa keratinocyter har modifierats för att uttrycka en specifik variant av HLA-genen som kallas HLA-B57:01, som specifikt binder till det antivirala läkemedlet abacavir. De bekräftade sedan dessa resultat i genetiskt modifierade möss som uttryckte HLA-B57:01 som exponerades för abacavir.

Forskare fann att keratinocyter som uttrycker HLA-B*57:01 och exponerade för abakavir uppvisade stressreaktioner från endoplasmatisk retikulum (ER), såsom omedelbar frisättning av kalcium till cytosolen och ökat uttryck av värmechockprotein 70 (HSP70). De observerade också ökad cytokinproduktion och migration av immunceller. Exponering för abacavir orsakade felveckning av HLA i akuten, vilket ledde till akut stress.

Dessutom har forskare funnit att ER-stress kan minskas genom att använda 4-fenylbutyrat (4-PB). Genom att eliminera denna stress kunde de undertrycka uppkomsten av allvarliga drogutslagssymptom. Denna nya kunskap skulle kunna utgöra grunden för innovativa behandlingsalternativ för läkemedelsutslag.

Men hur står den här nya informationen i kontrast till vad som redan var känt om HLA?

"HLA-molekyler är en integrerad komponent i vårt immunsystem, som vanligtvis presenterar främmande antigener för vita blodkroppar, som utvärderar dessa antigener som själv eller icke-jag. I denna etablerade roll spelar HLA vanligtvis en mindre roll", förklarar Dr.. Aoki.

"Vår studie belyser dock en ny funktion hos HLA-molekylen i hudceller. Vi fann att en specifik HLA-genotyp i keratinocyter kan känna igen vissa läkemedel som främmande, vilket orsakar en endoplasmatisk retikulumstressrespons."

Sammantaget visar resultaten av denna studie en ny roll för HLA-proteiner när det gäller att upptäcka och reagera på potentiella hot i hudceller. Sålunda kan deras funktioner sträcka sig långt bortom den enkla presentationen av antigener för immunsystemet. Med tanke på att en individs HLA-variant kan bestämmas genom genetiska tester, kan denna forskning hjälpa till att utveckla förebyggande åtgärder och diagnostiska metoder mot allvarliga biverkningar av läkemedel.

Enligt Dr. Aoki är detta i linje med nuvarande riktningar och trender inom medicinsk vetenskap. "Om 10 år förväntar vi oss att gå in i "hela genomets" era, när personlig medicin baserad på individuella genom kommer att bli standardpraxis", kommenterar han.

"Baserat på resultaten av denna studie tror vi att en omfattande förståelse av mekanismen bakom HLA-beroende biverkningar kommer att möjliggöra säker hälsovård samtidigt som patienter kan undvika onödigt lidande på grund av biverkningar."

Sammantaget kan framtida forskning inom detta område minimera förekomsten av läkemedelsutslag och rädda människor från potentiellt dödliga läkemedelsbiverkningar.