Undersökning av mekanismen för läkemedelsutslag på huden

Även om läkemedel ofta hjälper patienter att bota eller lindra sitt tillstånd, lider miljontals människor världen över av oförutsägbara toxiska reaktioner på läkemedel varje år. I synnerhet är läkemedelsutslag, som inkluderar symtom som rodnad, blåsor och klåda i huden, ganska vanliga.

Allvarliga läkemedelsreaktioner kan vara livshotande och få långvariga konsekvenser. Därför är det ett viktigt forskningsområde inom medicinsk vetenskap att förstå hur och varför läkemedelsreaktioner uppstår.

För detta ändamål har tidigare studier identifierat specifika varianter av vissa gener som potentiella orsaker till läkemedelsutslag. Forskare tror att gener som kodar för humant leukocytantigen (HLA), ett protein som uttrycks på ytan av vita blodkroppar och spelar en viktig roll i immunsystemet, är involverade i utvecklingen av läkemedelsutslag. Nuvarande teorier kan dock inte förklara varför HLA-relaterade läkemedelsutslag vanligtvis uppstår på huden snarare än i flera organ i hela kroppen.

För att åtgärda denna kunskapslucka genomförde ett forskarteam bestående av fakultetsmedlemmarna Shigeki Aoki, Kousei Ito och Akira Kazaoka från Chiba University Graduate School of Medical and Pharmaceutical Sciences en djupgående studie av sambandet mellan HLA och läkemedelsutslag. Deras resultat publicerades i PNAS Nexus.

Forskarna genomförde först en serie experiment på keratinocyter från mus, den huvudsakliga celltypen som finns i huden. Dessa keratinocyter modifierades för att uttrycka en specifik variant av HLA-genen HLA-B57:01, som specifikt binder till det antivirala läkemedlet abakavir. De bekräftade sedan dessa resultat i genetiskt modifierade möss som uttrycker HLA-B 57:01 och som exponerades för abakavir.

Forskarna fann att keratinocyter som uttryckte HLA-B*57:01 och exponerades för abakavir uppvisade stressreaktioner i endoplasmatiskt retikulum (ER), såsom omedelbar kalciumfrisättning i cytosolen och ökat uttryck av värmechockprotein 70 (HSP70). De observerade också ökad cytokinproduktion och migration av immunceller. Exponering för abakavir orsakade felveckning av HLA i ER, vilket ledde till ER-stress.

Dessutom fann forskarna att stress i ER kan minskas med hjälp av 4-fenylbutyrat (4-PB). Genom att eliminera denna stress kunde de undertrycka förekomsten av allvarliga symtom på läkemedelsutslag. Denna nya kunskap kan ge grunden för innovativa behandlingsalternativ för läkemedelsutslag.

Men hur står sig denna nya information i kontrast till vad som redan var känt om HLA?

"HLA-molekyler är en integrerad del av vårt immunförsvar och presenterar vanligtvis främmande antigener för vita blodkroppar, som utvärderar dessa antigener som själva eller icke-själva. I denna etablerade roll spelar HLA vanligtvis en sekundär roll", förklarar Dr. Aoki.

"Vår studie belyser dock en ny funktion hos HLA-molekylen i hudceller. Vi fann att en specifik HLA-genotyp i keratinocyter kan känna igen vissa läkemedel som främmande, vilket utlöser ett stressrespons i endoplasmatiskt retikulum."

Sammantaget avslöjar resultaten av denna studie en ny roll för HLA-proteiner i att upptäcka och reagera på potentiella hot i hudceller. Deras funktioner kan således sträcka sig långt bortom att bara presentera antigener för immunsystemet. Dessutom, med tanke på att en individs HLA-variant kan bestämmas genom genetisk testning, kan denna studie bidra till att utveckla förebyggande åtgärder och diagnostiska metoder mot allvarliga läkemedelsbiverkningar.

Enligt Dr. Aoki ligger detta i linje med nuvarande trender och riktningar inom medicinsk vetenskap. ”Om 10 år förväntar vi oss att gå in i eran av det 'omfattande genomet', där personlig medicin baserad på individuella genom kommer att bli standardpraxis”, kommenterar han.

"Baserat på resultaten från denna studie tror vi att en omfattande förståelse av mekanismen bakom HLA-beroende läkemedelsbiverkningar kommer att möjliggöra säker medicinsk vård, vilket gör att patienter undviker onödigt lidande på grund av biverkningar."

Sammantaget kan framtida forskning inom detta område minimera förekomsten av läkemedelsutslag och rädda människor från potentiellt dödliga biverkningar.