Semaglutid minskar hjärtriskerna hos personer med övervikt och fetma utan diabetes

Nyligen publicerades en studie i tidskriften Diabetes Care där en grupp forskare utvärderade de kardiovaskulära effekterna av semaglutid utifrån baslinjenivåer av glykerat hemoglobin (HbA1c) och förändringar i HbA1c-nivåer i en förspecificerad analys, Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People With Overweight or Obesity (SELECT).

Ökad frekvens av kardiovaskulära händelser observeras under övergången från normoglykemi till diabetes, där höga fasteglukosnivåer och dysglykemi är oberoende prediktorer för negativa utfall. Höga glukosnivåer bidrar till utveckling av kranskärlssjukdom, perifer arteriell sjukdom, stroke och hjärtsvikt. Att sänka glukosnivåerna inom målintervallet är viktigt för att minska kardiovaskulär risk. Även om livsstilsförändringar förbättrar metformin och tiazolidindioner riskfaktorer, har de inte minskat frekvensen av kardiovaskulära händelser vid prediabetes. Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-receptoragonister och natrium-glukos-kotransportör 2-hämmare (SGLT2i) har minskat frekvensen av kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom genom mekanismer som att minska inflammation och förbättra riskfaktorer. Ytterligare studier behövs för att förstå mekanismerna och effektiviteten i olika glykemiska populationer.

SELECT-studien var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad utvärdering av effekterna av veckovis 2,4 mg semaglutid jämfört med placebo på kardiovaskulära händelser hos personer med hjärt-kärlsjukdom och som var överviktiga eller feta utan diabetes. Studien godkändes av tillsynsmyndigheter och etiska myndigheter. Deltagarna krävdes att de var minst 45 år gamla, hade ett kroppsmasseindex (BMI) på 27 kg/m² eller högre och hade etablerad hjärt-kärlsjukdom. Patienter med befintlig diabetes, högt HbA1c, nyligen använt antidiabetika, svår hjärtsvikt, njursvikt, nyligen genomgångna kardiovaskulära händelser eller planerad revaskularisering exkluderades.

Deltagarna randomiserades till att få semaglutid eller placebo, med dosen som gradvis ökade till 2,4 mg. HbA1c-nivåerna mättes vid studiestart, vecka 20 och årligen, kategoriserade enligt rekommendationer från American Diabetes Association (ADA) och International Diabetes Advisory Committee.

Studien omfattade 17 604 deltagare, varav 8 803 fick semaglutid och 8 801 fick placebo. Deltagarna var jämnt fördelade över HbA1c-subgrupperna vid studiens början: 33,5 % hade ett HbA1c <5,7 %, 34,6 % hade ett HbA1c på 5,7 % till <6,0 % och 31,9 % hade ett HbA1c på 6,0 % till <6,5 %. Baslinjekarakteristika var likartade mellan behandlingsgrupperna inom varje HbA1c-subgrupp. Deltagare med högre HbA1c-nivåer vid studien hade högre ålder, högre BMI och midjemått, och var mer benägna att ha kronisk hjärtsvikt, hypertoni och fettleversjukdom. De var också mer benägna att ta lipidsänkande läkemedel, diuretika och antitrombotiska medel.

Den genomsnittliga uppföljningstiden och exponeringen för semaglutid eller placebo var jämförbara mellan HbA1c-grupperna. Semaglutid minskade oddsen för MACE (allvarliga negativa kardiovaskulära händelser), utan signifikanta skillnader mellan HbA1c-subgrupperna. Riskkvoterna för MACE var 0,82, 0,77 och 0,81 för den lägsta respektive högsta HbA1c-subgruppen. Cox-regression visade ingen trend i behandlingseffekt vid baslinjenivån av HbA1c. Minskningen av kardiovaskulära händelser var konsekvent över alla effektmått, inklusive utökad MACE, individuella MACE-komponenter, koronara revaskulariseringar, hjärtsvikt, sjukhusinläggningar och besök på akutmottagningen för hjärtsvikt.

Minskningen av total mortalitet var signifikant i subgruppen med högsta HbA1c vid baslinjen (6,0 % till <6,5 %), med en hazard ratio på 0,64. Andelen kardiovaskulära händelser var högst totalt sett i subgruppen med högsta HbA1c i båda behandlingsgrupperna. Till exempel inträffade MACE hos 7,7 %, 7,8 % och 8,5 % av placebobehandlade deltagare och 6,4 %, 6,1 % och 7,0 % av semaglutidbehandlade deltagare, i subgrupperna med lägst respektive högsta HbA1c. Även om den relativa minskningen av händelser var konsekvent, var den absoluta skillnaden större för de med högre HbA1c vid baslinjen.

Känslighetsanalyser med den behandlingsbaserade metoden visade liknande, om än starkare, resultat. Interaktionen för total mortalitet mellan HbA1c-subgrupper var inte signifikant i den behandlingsbaserade analysen. Det fanns ingen signifikant interaktion i behandlingseffekten mellan HbA1c-förändringssubgrupperna. Hazardkvoterna för MACE var 0,83 för förbättrat HbA1c, 0,84 för oförändrat HbA1c och 0,55 för försämrat HbA1c i analysen inom studien. I den behandlingsbaserade analysen var hazardkvoterna 0,79, 0,71 respektive 0,27. Sammantaget upplevde 54 % av deltagarna som fick semaglutid en minskning av HbA1c på minst 0,3 procentenheter, medan 86 % av deltagarna som fick placebo inte upplevde en signifikant förändring av HbA1c, vilket begränsade analysens styrka på grund av snedfördelning och ett litet antal händelser i vissa subgrupper.

I SELECT-studien minskade semaglutid risken för kardiovaskulära händelser hos överviktiga eller feta personer med befintlig hjärt-kärlsjukdom, oavsett HbA1c vid studiens början. Händelsefrekvensen var lägre hos normoglykemiska deltagare, men den relativa riskminskningen var konsekvent mellan HbA1c-grupperna. Förändringar i HbA1c ledde inte till minskningar av kardiovaskulära händelser. Fördelarna med semaglutid är sannolikt relaterade till dess pleiotropa effekter, såsom viktminskning och förbättringar av kardiovaskulära riskfaktorer, utöver glukosreduktion. Dessa resultat tyder på att de kardiovaskulära fördelarna med semaglutid sträcker sig över det glykemiska spektrumet, inklusive personer med normalt HbA1c och utan signifikanta förbättringar av HbA1c.