Samma celler som skyddar hjärnan kan spela en nyckelroll vid stroke och Alzheimers sjukdom

Hjärnans hälsa beror på mer än bara dess nervceller. Ett komplext nätverk av blodkärl och immunceller fungerar som hjärnans hängivna väktare – de kontrollerar vad som kommer in, rensar ut avfall och skyddar det från hot genom att bilda blod-hjärnbarriären.

En ny studie av forskare vid Gladstone Institutes och University of California, San Francisco (UCSF) visar att många genetiska riskfaktorer för neurologiska sjukdomar som Alzheimers och stroke verkar i dessa skyddande celler.

”När man studerar sjukdomar som påverkar hjärnan har den mesta forskningen fokuserat på nervcellerna i hjärnan”, säger Andrew C. Yang, PhD, forskare vid Gladstone Institutes och seniorförfattare till den nya studien. ”Jag hoppas att våra resultat kommer att väcka större intresse för de celler som utgör hjärnans gränser, eftersom de kan spela en nyckelroll i sjukdomar som Alzheimers.”

Resultaten, som publiceras i tidskriften Neuron, tar upp en långvarig fråga om var den genetiska risken börjar, och antyder att en sårbarhet i hjärnans försvarssystem kan vara en viktig utlösande faktor för sjukdomen.

Kartläggning av hjärnans försvarare

Under årens lopp har storskaliga genetiska studier kopplat dussintals DNA-varianter till en ökad risk för neurologiska sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons eller multipel skleros.

Men ett stort mysterium kvarstod: Mer än 90 procent av dessa varianter finns inte i själva generna, utan i omgivande regioner av DNA som inte kodar för proteiner, tidigare felaktigt kallade "skräp-DNA". Dessa regioner fungerar som komplexa regulatorer som slår på eller av gener.

Hittills har forskare saknat en komplett karta över exakt vilka regulatorer som styr vilka gener och i vilka hjärnceller de verkar, vilket har hindrat dem från att gå från genetiska upptäckter till nya behandlingar.

Ny teknik ger svar

Blod-hjärnbarriären är hjärnans första försvarslinje. Det är en cellulär gräns som bildas av blodkärlsceller, immunceller och andra stödceller som noggrant kontrollerar åtkomsten till hjärnan.

Men dessa viktiga celler har varit svåra att studera, även med de mest kraftfulla genetiska teknikerna. För att övervinna detta utvecklade Gladstones team en teknik som kallas MultiVINE-seq, som gör det möjligt för dem att försiktigt isolera vaskulära och immunceller från mänsklig hjärnvävnad efter döden.

Tekniken möjliggjorde för första gången att samtidigt kartlägga två informationslager: genaktivitet och kromatinåtkomstmönster (regulatorinställningar) i varje cell. Forskarna studerade 30 hjärnprover från personer med och utan neurologiska sjukdomar, vilket gav dem en detaljerad titt på hur genetiska riskvarianter agerar i olika typer av hjärnceller.

Tillsammans med forskarna Ryan Corses och Katie Pollard kombinerade huvudförfattarna Madigan Reid och Shreya Menon sin encelliga atlas med storskaliga genetiska data om Alzheimers sjukdom, stroke och andra hjärnsjukdomar. Detta gjorde det möjligt för dem att precisera var sjukdomsassocierade varianter är aktiva – och många visade sig vara aktiva i kärl- och immunceller, inte neuroner.

"Vi visste tidigare att dessa genetiska varianter ökade risken för sjukdom, men vi visste inte var eller hur de agerade i samband med hjärnbarriärceller", säger Reid. "Vår studie visar att många av dem fungerar specifikt i hjärnans blodkärl och immunceller."

Olika sjukdomar - olika åkommor

Ett av studiens mest slående resultat är att genetiska riskfaktorer påverkar hjärnbarriärsystemet på fundamentalt olika sätt beroende på sjukdomen.

"Vi blev förvånade över att se att de genetiska drivkrafterna bakom stroke och Alzheimers sjukdom hade så olika effekter, trots att båda sjukdomarna påverkar hjärnans blodkärl", säger Reid. "Detta tyder på att mekanismerna faktiskt är olika: strukturell försvagning av kärlen vid stroke och försämrad immunsignalering vid Alzheimers."

Vid stroke påverkar genetiska varianter främst gener som kontrollerar blodkärlens strukturella integritet, vilket potentiellt försvagar dem. Vid Alzheimers sjukdom förstärker de gener som reglerar immunförsvaret, vilket tyder på att ökad inflammation, snarare än svaga blodkärl, är den viktigaste faktorn.

Bland de varianter som är associerade med Alzheimers sjukdom stack en ut – en vanlig variant nära PTK2B-genen, som finns hos mer än en tredjedel av befolkningen. Den var mest aktiv i T-celler, en typ av immuncell. Varianten ökar genuttrycket, vilket kan stimulera T-celler att aktiveras och komma in i hjärnan, vilket leder till hyperaktivering av immunsystemet. Teamet fann dessa "överbelastade" T-celler nära amyloidplack, de proteinklumpar som är karakteristiska för Alzheimers sjukdom.

”Forskare debatterar fortfarande rollen för T-celler och andra komponenter i immunsystemet i Alzheimers sjukdom”, säger Young. ”Här presenterar vi genetiska bevis hos människor för att en vanlig riskfaktor för Alzheimers kan verka genom T-celler.”

Intressant nog är PTK2B redan ett känt läkemedelsmål, och läkemedel som hämmar dess aktivitet är redan i kliniska prövningar för cancer. Den nya studien öppnar möjligheten att undersöka om sådana läkemedel skulle kunna återanvändas för Alzheimers sjukdom.

Vikten av plats

Resultaten av en studie av hjärnans "försvarsceller" öppnar upp två nya möjligheter för att skydda den.

Eftersom dessa celler befinner sig i en kritisk kontaktpunkt mellan hjärnan och kroppen, utsätts de ständigt för livsstils- och miljöfaktorer som kan interagera med genetisk predisposition och främja sjukdom. Deras placering gör dem också till ett lovande mål för behandling, eftersom det potentiellt gör det möjligt för läkemedel att stärka hjärnans försvar utifrån utan att behöva passera genom den komplexa blod-hjärnbarriären.

”Detta arbete lyfter fram kärl- och immunceller i hjärnan”, säger Young. ”Med tanke på deras unika position och roll i att koppla samman hjärnan med kroppen och omvärlden kan vårt arbete leda till nya, mer tillgängliga läkemedelsmål och förebyggande strategier som skyddar hjärnan från omvärlden.”