Luftvägsinfektioner aktiverar vilande bröstcancerceller i lungorna

Forskare från University of Colorado Anschutz Medical Campus, Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) och Utrecht University har funnit de första direkta bevisen för att vanliga luftvägsinfektioner, inklusive COVID-19 och influensa, kan "väcka upp" vilande bröstcancerceller som har spridit sig till lungorna, vilket banar väg för att nya metastatiska tumörer kan uppstå.

Resultaten, som publicerades i tidskriften Nature, erhölls på möss och stöds av studier som visar ökad dödlighet och lungmetastaser bland canceröverlevare infekterade med SARS-CoV-2, viruset som orsakar covid-19.

”Våra resultat tyder på att personer med cancer i anamnesen kan dra nytta av att vidta försiktighetsåtgärder mot luftvägsvirus, såsom vaccination (om tillgänglig), och att diskutera potentiella risker med sina vårdgivare”, säger Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., medförfattare till studien, chef för Cancer Sleep Institute vid MECCC, professor i cellbiologi, onkologi och medicin, och innehavare av Rose Falkenstein-professuren i cancerforskning vid Albert Einstein College of Medicine.

Studien leddes av James DeGregory, Ph.D., biträdande direktör för University of Colorado Cancer Center. Bland de andra ledarna finns Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) och Roel Verheulen, Ph.D. (Utrechts universitet, Nederländerna och Imperial College London).

"Detta är en komplex och tvärvetenskaplig studie som verkligen krävde en laginsats", sa Dr. DeGregori.

Väcker "sovande celler" hos möss

Före denna studie fanns det vissa bevis för att inflammatoriska processer kunde "väcka upp" disseminerade cancerceller (DCC). Dessa är celler som har lossnat från den primära tumören och spridit sig till avlägsna organ, ofta vilande under långa perioder.

”Under covid-19-pandemin har det förekommit enstaka rapporter som tyder på en möjlig ökning av cancerdödligheten, vilket stärker hypotesen att allvarlig inflammation kan främja aktiveringen av vilande DCC:er”, säger Dr. Aguirre-Guiso, som också leder forskningsprogrammet för tumörmikromiljö och metastaser vid MECCC.

Forskarna testade denna hypotes med hjälp av unika musmodeller av metastaserande bröstcancer som utvecklats i Dr. Aguirre-Guisos laboratorium. Dessa modeller inkluderar vilande DCC:er i lungorna och efterliknar därför nära en viktig aspekt av sjukdomen hos människor.

Möss exponerades för SARS-CoV-2 eller influensavirus. I båda fallen ledde luftvägsinfektioner till att vilande DCC:er i lungorna väcktes, vilket orsakade en massiv tillväxt av metastatiska celler inom några dagar efter infektion och uppkomsten av metastatiska härdar inom två veckor.

"Sovande cancerceller är som glöden som lämnats kvar av en övergiven eld, och luftvägsvirus är som en stark vind som underblåser lågorna", sa Dr. DeGregori.

Molekylär analys visade att aktivering av vilande DCC:er utlöses av interleukin-6 (IL-6), ett protein som frisätts av immunceller som svar på infektion eller skada.

”Upptäckten av IL-6 som en viktig mediator för att DCC:er ska vakna ur dvala tyder på att användningen av IL-6-hämmare eller andra riktade immunterapier kan förhindra eller dämpa metastatisk återfall efter virusinfektion”, säger Dr. Aguirre-Guiso.

Två befolkningsstudier bekräftar också risken för människor

COVID-19-pandemin har gett en unik möjlighet att studera effekterna av luftvägsvirus (i detta fall SARS-CoV-2) på cancerprogression. Teamet analyserade två stora datamängder och fann stöd för sin hypotes: luftvägsinfektioner hos patienter i remission är associerade med metastatisk progression.

Den första studien använde UK Biobank, en populationsbaserad kohort med mer än 500 000 deltagare, av vilka några redan hade diagnostiserats med cancer före pandemin. Forskare från Utrecht University och Imperial College London undersökte om COVID-19-infektion ökade risken för cancerdöd hos dessa personer. De fokuserade på canceröverlevare som hade diagnostiserats minst fem år före pandemin, vilket innebar att de sannolikt var i remission. Av dessa testade 487 personer positivt för COVID-19 och matchades med 4 350 kontroller som testade negativt.

Efter att ha exkluderat patienter som dog av covid-19 fann forskarna att cancerpatienter som hade covid-19 löpte nästan dubbelt så stor risk att dö av cancer som de som inte hade covid-19.

”Denna effekt var mest uttalad under det första året efter infektion”, sa Dr. Verheulen. Den snabba tumörprogressionen hos människor matchade den dramatiska tillväxten av vilande cancerceller som observerats i djurmodeller.

I en andra populationsbaserad studie med hjälp av Flatiron Healths (USA) databas analyserade forskarna Junxiao Hu och Dexiang Gao data om bröstcancerpatienter som besökts på 280 onkologiska kliniker. De jämförde incidensen av lungmetastaser bland patienter som inte hade COVID-19 (36 216) och de som hade (532). Under 52 månaders uppföljning hade de som hade COVID-19 nästan 50 % högre risk att utveckla lungmetastaser än patienter med samma diagnos utan COVID-19.

”Våra resultat tyder på att canceröverlevare kan ha en ökad risk för återfall med metastaser efter vanliga luftvägsinfektioner”, säger Dr. Verheulen. ”Det är viktigt att notera att vår studie genomfördes innan COVID-19-vacciner blev tillgängliga.”

”Genom att förstå de bakomliggande mekanismerna kommer vi att sträva efter att utveckla interventioner som kan begränsa risken för metastatisk progression hos canceröverlevare som har haft luftvägsinfektioner”, säger Dr. DeGregori. ”Vi planerar också att utöka våra studier – både i djurmodeller och genom att analysera kliniska data – till andra cancertyper och andra organ som drabbas av metastaser. Luftvägsinfektioner är här för att stanna, så vi behöver förstå deras långsiktiga konsekvenser.”