Forskare har hittat orsaken till och en möjlig behandling för en sällsynt autoimmun sjukdom hos puertoricaner

En sällsynt autoimmun sjukdom med ett svåruttalat namn kan drabba personer av puertoricansk härkomst genom en nyupptäckt genetisk väg, säger forskare som är kopplade till upptäckten. Fyndet, menar de, skulle en dag kunna hjälpa till med genetisk rådgivning och behandling för tillståndet.

Sjukdomen kallas autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi, men läkare använder ofta förkortningen APECED. Personer med sjukdomen upplever allvarliga autoimmuna attacker på de endokrina körtlarna, men sjukdomen lämnar sällan någon vävnad eller organ oberörd. Patienter är särskilt mottagliga för infektioner orsakade av olika arter av Candida, den vanligaste svamppatogenen i världen.

APECED anses inte bara vara en sällsynt utan också en potentiellt dödlig sjukdom, vanligtvis orsakad av så kallade bialleliska mutationer. Det betyder att mutationer finns i båda kopiorna av AIRE-genen, varav en ärvs från varje förälder.

En studie av 104 patienter, utförd av forskare vid Laboratory of Clinical Immunology and Microbiology vid National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) i Bethesda, Maryland, identifierade dock en liten delmängd av 17 patienter med en tidigare okänd genetisk variant som orsakar sjukdomen. Av dessa 17 patienter var 15 av puertoricansk härkomst.

Upptäckten av en ny genetisk mekanism

”APECED är en livshotande monogen autoimmun sjukdom”, säger Dr. Sebastian Ochoa, huvudförfattare till studien som publicerades i tidskriften Science Translational Medicine. AIRE-genen (från autoimmunregulator) är den huvudsakliga genetiska faktorn som är ansvarig för sjukdomen. Men NIAID-teamet upptäckte en ny mutation som driver tillståndet.

Mutationer i AIRE-genen utlöser en kaskad av negativa händelser, varav den mest lömska är spridningen av hyperaktiva T-celler. Dessa immunceller, som normalt bildas i tymus, kommer ut ur den redo för destruktiv handling och attackerar vävnader, körtlar och organ.

Symtom på APECED inkluderar hudutslag, håravfall, omväxlande diarré och förstoppning, njurproblem, Addisons sjukdom (skador på binjurarna), skador på tandemaljen och högt blodtryck. Torra ögon och keratit, som kan leda till blindhet om de lämnas obehandlade, är också vanliga.

I senare stadier kan APECED leda till njursvikt, sepsis och skivepitelcancer i munnen och matstrupen. Sjukdomen är ganska sällsynt och drabbar 1 av 100 000–500 000 personer. Bland finländare, sardinier och iranska judar är risken dock betydligt högre, 1 av 9 000–25 000.

---

Den puertoricanska kopplingen och den nya mekanismen

Bland de puertoricanska patienterna fann teamet en unik genetisk variant i det icke-kodande RNA:t i AIRE-genen, troligen relaterad till en "grundläggande variant" som förts till ön från den spanska provinsen Cadiz.

"Våra studier har visat att denna variant är den största mutationsvarianten som orsakar APECED i den puertoricanska befolkningen", skrev Dr. Ochoa.

Forskare upptäckte ett kryptiskt skarvställe i en av de icke-kodande intronerna i AIRE-genen. Detta ställe ledde till att ett pseudoexon inkluderades – en onormal sekvens som störde den normala bildningen av budbärar-RNA (mRNA) och ledde till skapandet av ett icke-funktionellt protein.

Potentiell behandling

Med hjälp av en antisense-oligonukleotid kunde forskarna återställa normal splitsning och mRNA-produktion. Även om mer forskning behövs lägger denna upptäckt grunden för att utveckla en terapeutisk metod.

Slutsats

Ochoas teams forskning ger nya insikter i genetiken bakom APECED, särskilt bland puertoricaner. Dessa fynd skulle kunna förbättra genetisk rådgivning, diagnos och behandling av denna sällsynta men förödande sjukdom.