Nytt protein upptäckt som mål för diabetesbehandling

På en grundläggande nivå är diabetes en sjukdom orsakad av stress. Mikroskopisk stress, som orsakar inflammation och blockerar bukspottkörteln från att producera insulin, och systemisk stress, på grund av förlusten av hormonet som reglerar blodsockret. Forskare vid University of California, San Francisco (UCSF) har upptäckt en molekyl som spelar en nyckelroll i att förstärka stress i de tidigaste stadierna av diabetes: TXNIP (tioredoxin-interagerande protein). Denna molekyl stimulerar inflammation, vilket leder till att insulinproducerande celler i bukspottkörteln dör.

Resultaten av studien publicerades i tidskriften Cell Metabolism, parallellt med arbetet av forskare från Washington University i St. Louis.

Studien skulle kunna ses som en färdplan för att utveckla nya läkemedel som fungerar genom att blockera effekterna av TXNIP och därigenom förhindra eller stoppa den inflammation som det främjar. Forskare som arbetar inom området tror att denna strategi skulle kunna gynna patienter tidigt i sjukdomen, när diabetes precis börjar utvecklas eller är på väg att utvecklas (en period som kallas "smekmånadsperioden").

Många kliniska studier har visat att kostförändringar och andra tillvägagångssätt kan fördröja diabetesuppkomsten hos vissa personer och till och med förhindra det hos andra. Huvudmålet med denna studie är att hitta ett sätt att förlänga smekmånadsperioden på obestämd tid, säger studieledaren Feroz Papa, MD, PhD, docent i medicin vid UCSF och forskare vid UCSF Diabetes Center och California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes orsakas av en funktionsstörning i specialiserade celler i bukspottkörteln som kallas betaceller, vilka producerar hormonet insulin, vilket reglerar blodsockernivåerna. En enda betacell kan syntetisera en miljon insulinmolekyler per minut. Det betyder att ungefär en miljard betaceller i en frisk bukspottkörtel producerar fler insulinmolekyler per år än det finns sandkorn på någon strand eller i någon öken i världen. Om betacellerna dör kan bukspottkörteln inte producera tillräckligt med insulin, och kroppen kan inte upprätthålla korrekta blodsockernivåer. Det är precis vad som händer vid diabetes.

Forskning som utförts under senare år har lett Dr. Papa och hans kollegor till slutsatsen att stress i endoplasmatiskt retikulum (ER) ligger bakom betacellsförstörelse och diabetes.

Det endoplasmatiska retikulum finns i varje cell, och dess membrantäckta strukturer är lätt synliga under ett mikroskop. I alla celler spelar ER en viktig roll och hjälper till att bearbeta och vecka de proteiner de syntetiserar. Men för betaceller är denna struktur av särskild betydelse på grund av deras specialiserade funktion: att utsöndra insulin.

Ackumulering av oveckade proteiner i endoplasmatiskt retikulum (ER) till irreparabelt höga nivåer orsakar hyperaktivering av intracellulära signalvägar som kallas oveckat proteinsvar (UPR), vars syfte är att starta det apoptotiska programmet. Forskare har funnit att proteinet TXNIP är en viktig nod i detta "terminala oveckade proteinsvar". Proteinet TXNIP induceras snabbt av IRE1α, ett bifunktionellt kinas/endoplasmatiskt retikulum-endoribonukleas (RNase). Hyperaktiv IRE1α ökar stabiliteten hos TXNIP-budbärar-RNA genom att minska nivåerna av det TXNIP-destabiliserande mikroRNA miR-17. I sin tur aktiverar förhöjda TXNIP-proteinnivåer NLRP3-inflammasomen, vilket orsakar klyvning av procaspase-1 och interleukin 1β (IL-1β)-sekretion. Hos Akita-möss minskar txnip-gendeletion pankreatisk β-celldöd under ER-stress och hämmar proinsulin-felveckningsinducerad diabetes. Slutligen hämmar småmolekylära RNase-hämmare IRE1α TXNIP-syntesen och blockerar IL-1β-sekretion. Således används IRE1α-TXNIP-vägen i det terminala svaret på oveckade proteiner för att stimulera aseptisk inflammation och programmerad celldöd och kan vara ett mål för utveckling av effektiva läkemedel för behandling av cellulära degenerativa sjukdomar.

Om man tänker på betacellen som en miniatyrfabrik, skulle man kunna tänka sig akuten som ett transportlager – en plats där slutprodukten förpackas vackert, märks och skickas till sin destination.

Det endoplasmatiska nätverket i friska celler är som ett välorganiserat lager: varor bearbetas, förpackas och skickas snabbt. Men akutmottagningen under stress liknar en ruin med oförpackade varor som ligger och skräpar. Ju längre detta pågår, desto mer förfaller allt, och kroppen löser problemet radikalt: den bränner praktiskt taget ner fabriken och stänger lagret.

Vetenskapligt sett initierar cellen det som kallas "ovikt proteinrespons" i akuten. Denna process aktiverar inflammation medierad av proteinet interleukin-1 (IL-1) och sätter slutligen igång ett program för apoptos – programmerad celldöd.

På en kroppsomfattande skala är denna förlust inte så illa: Med ungefär en miljard betaceller i bukspottkörteln har de flesta råd med lyxen att förlora ett litet antal. Problemet är att alltför många människor förbränner för mycket lagringsutrymme.

”Bukspottkörteln har inte så mycket reserv – om dessa celler börjar dö måste de återstående arbeta ’för två’”, förklarar Dr. Papa. Vid någon tidpunkt rubbas balansen och diabetes utvecklas.

Flera läkemedelsföretag inser inflammationens betydelse för utvecklingen av diabetes och genomför redan kliniska prövningar av nya läkemedel som riktar sig mot proteinet interleukin-1.

I sitt arbete belyser Dr. Papa och hans kollegor rollen av en hittills underskattad nyckelaktör i denna process, proteinet TXNIP, som ett nytt läkemedelsmål: TXNIP är involverat i initieringen av destruktiv ER-stress, svaret på oveckade proteiner, inflammation och celldöd.

Forskarna fann att IRE1-proteinet i början av denna process inducerar TXNIP, vilket direkt leder till syntesen av IL-1 och inflammation. Att ta bort TXNIP från ekvationen skyddar cellerna från död. När TXNIP-bristfälliga möss korsas med djur som är benägna att utveckla diabetes, är avkomman helt skyddad från sjukdomen, eftersom deras insulinproducerande betaceller ges möjlighet att överleva.

Dr. Papa tror att hämning av TXNIP hos människor skulle kunna skydda deras betaceller och möjligen fördröja uppkomsten av diabetes – en idé som nu behöver utvecklas vidare och så småningom testas i kliniska prövningar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]