Ett nytt protein upptäcks, vilket blir målet för behandling av diabetes

På en grundläggande nivå är diabetes en sjukdom som orsakas av stress. Mikroskopisk stress, som orsakar inflammation och blockerar produktionen av insulinpankreas och systemisk stress på grund av förlusten av ett hormon som reglerar blodsockret. Forskare vid University of California i San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) upptäckte molekyl som spelar en nyckelroll i en ökning av stress i de tidiga stadierna av diabetes - protein TXNIP (tioredoxin-interagerande protein). Denna molekyl stimulerar utvecklingen av en inflammatorisk process som leder till döden av bukspottskörtelceller som producerar insulin.

Resultaten av studien publiceras i tidskriften Cell Metabolism parallellt med forskarnas arbete vid University of Washington i St. Louis (Washington University i St. Louis).

Denna studie kan kallas en färdplan för utveckling av nya droger, vars verkningsmekanism kommer att vara blockeringen av TXNIP-effekter och förebyggande eller upphängning av utvecklingen av den proteinförbättrade inflammatoriska processen. Forskare som arbetar inom detta område tror att denna strategi kan gynna patienter i den tidigaste delen av sjukdomen, när diabetes bara börjar utvecklas eller bör utvecklas inom en snar framtid (denna period kallas en "smekmånad").

Ett flertal kliniska studier har visat att kostförändringar och andra metoder kan fördröja uppkomsten av diabetes hos vissa personer och även förhindra dess utveckling i andra. Huvudsyftet med denna studie - att hitta ett sätt att förlänga "smekmånad" på obestämd tid, förklarar dess chef Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, docent i medicin vid UCSF och forskare vid UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) och California Institute för kvantitativ biovetenskaper (California Institute for Quantitative Biosciences).

Grunden för diabetes är en störning av funktionen hos specialiserade celler i bukspottkörteln - betaceller, hormonproducerande insulin, reglerande blodsocker. En beta-cell kan syntetisera en miljon insulinmolekyler per minut. Det betyder att cirka en miljard beta celler i en frisk bukspottkörtel skapar mer insulinmolekyler per år än sandkorn på någon strand och i någon öken i världen. Om beta-cellerna dör, kan bukspottkörteln inte producera tillräckligt med insulin, och kroppen kan inte upprätthålla ordentliga blodsockernivåer. Detta är exakt vad som händer med diabetes.

Undersökningar som gjorts under senare år har gjort det möjligt för doktor Pope och hans kollegor att dra slutsatsen att stressen i endoplasmatisk retikulum (ER) ligger till grund för förstörelsen av betaceller och diabetes.

Endoplasmatisk retikulum är närvarande i vilken som helst cell, och dess membranbelagda strukturer är tydligt synliga under ett mikroskop. I alla celler spelar ER en viktig roll som hjälper till att bearbeta och koagulera proteiner som syntetiseras av dem. Men för beta-cellerna är denna struktur av särskild betydelse på grund av deras specialiserade funktion - utsöndringen av insulin.

Ansamling i det endoplasmatiska retiklet (ER) för att ohjälpligt höga nivåer av ovikta proteiner orsaka hyperaktivering av intracellulära signaleringsvägar, som kallas svar på ovikta proteiner (ovikt protein svars, UPR), vars syfte är att möjliggöra programmet av apoptos. Forskare har funnit att ett protein TXNIP är en viktig nod i "terminal svar på ovikta proteiner." Protein TXNIP snabbt inducerad IRE1α, bifunktionella kinas / endoribonukleas (RNas) endoplasmatiska retiklet. Hyperactive IRE1α proteinet ökar stabiliteten av mRNA TXNIP genom att minska nivån destabiliserande TXNIP microRNA miR-17. I sin tur, aktiverar ökad proteinnivå TXNIP inflamasomu NLRP3, vilket orsakar klyvning av prokaspas-1 och sekretion av interleukin 1β (IL-1β) möss Akita avlägsnande txnip genen reducerar död av pankreatiska p-celler vid stress ER och undertrycker diabetes på grund av felaktig fasning proinsulin . Slutligen, småmolekylära hämmare av RNas IRE1α inhiberar syntes TXNIP, blockera sekretion av IL-1β. Sålunda, till sökvägen IRE1α-TXNIP terminal som används som svar på ovikta proteiner stimulerar aseptisk inflammation och programmerad celldöd och skulle kunna vara ett mål för utvecklingen av effektiva läkemedel för behandling av cell degenerativa sjukdomar.

Om du accepterar en beta-cell till en miniatyrfabrik kan ER kallas ett fraktlager - den plats där slutprodukten är vackert förpackad, levererad med adressetiketter och skickad till destinationen.

Endoplasmatisk retikulum hos friska celler liknar ett välorganiserat lager: varor bearbetas snabbt, förpackas och skickas. Och ER i ett tillstånd av stress liknar ruiner med lös, oförpackad last överallt. Ju längre detta fortsätter desto mer faller det i förfall, och kroppen löser detta problem radikalt: det brinner praktiskt taget fabriken till marken och stänger lagret.

I vetenskapliga termer initierar cellen det som är känt som en "reaktion på utfällda proteiner" i ER. Denna process aktiverar inflammation medierad av interleukin-1-protein (IL-1) och innefattar slutligen en apoptosprogramprogrammerad celldöd.

På en stor skala är en sådan förlust inte så hemsk: med omkring en miljard beta celler i bukspottkörteln, har de flesta människor råd att lyssna på att förlora en liten mängd av dem. Problemet är att ett mycket stort antal människor brinner för många "lager".

"Bukspottkörteln har inte så stor reserv - om dessa celler börjar dö, måste de återstående arbeta" för två ", förklarar doktor Papa. Vid en viss punkt av fraktur är balansen bruten och diabetes utvecklas.

Genom att erkänna vikten av den inflammatoriska processen vid diabetesutvecklingen genomför flera läkemedelsföretag redan kliniska prövningar av nya läkemedel, vars mål är proteininterleukin-1.

I sitt arbete Dr. Pope och hans kollegor understryker den roll som hittills underskattad nyckelspelare i denna process - TXNIP protein - som ett nytt mål droger: TXNIP är involverad i initiering av destruktiv belastning ER svar på ovikta proteiner, inflammation och celldöd.

Forskarna fann att i början av denna process inducerar IRE1-proteinet TXNIP, vilket direkt leder till syntesen av IL-1 och inflammation. Att ta bort TXNIP från ekvationen skyddar celler från döden. I själva verket när möss utan TXNIP är korsade med djur som är benägna att utveckla diabetes, är avkomman helt immun från denna sjukdom, eftersom deras insulinproducerande beta-celler kan överleva.

Enligt Dr Papa kan hämningen av TXNIP hos människor skydda sina beta-celler, eventuellt genom att fördröja diabetesstoppet - en idé som nu behöver utvecklas och i slutändan testas i kliniska prövningar.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]