Pfeiffer syndrom: symtom och behandling

Pfeiffers syndrom är en sällsynt, ärftlig, syndromisk kraniosynostos där en eller flera kraniala suturer sluts för tidigt, vilket förändrar huvudets form, utvecklingen av mellanansiktet och ögonens position. Händer och fötter påverkas också vanligtvis: tummarna och tårna blir breda och avvikande, och förkortade fingrar och partiell sammansmältning av mjukvävnaderna mellan dem kan förekomma. [1]

Sjukdomen är sällsynt och drabbar ungefär 1 av 100 000 nyfödda. De flesta fall involverar varianter i fibroblasttillväxtfaktorreceptor 2-genen, medan en minoritet av mildare fall involverar fibroblasttillväxtfaktorreceptor 1-genen. Dessa förändringar förstärker signaler som gör att celler omvandlas till ben för tidigt, vilket är anledningen till att skallens suturer sluts för tidigt. [2]

Sjukdomen är inte begränsad till huvudets form. För tidig sammanväxt av benen orsakar ett insjunket mellanansikte, minskad orbitalvolym, mer framträdande ögon och underutvecklade överkäkar. Hörselnedsättning rapporteras hos mer än hälften av barnen, tandproblem är vanliga och allvarliga former kan åtföljas av betydande andnöd. [3]

Historiskt sett har Pfeiffers syndrom delats in i tre kliniska typer. Klassisk typ 1 har vanligtvis ett mildare förlopp och är ofta förknippad med normal livslängd och bibehållen intelligens. Typ 2 och 3 anses vara allvarliga: de åtföljs oftare av kraniosynostos med flera suturer, nedsatt neurologisk utveckling, allvarlig andningspatologi och ett stort behov av tidiga interventioner i flera steg. Typ 2 kännetecknas av en klöverbladsskalle. [4]

I praktiken betraktas Pfeiffers syndrom inte som en "enbart genetisk kranial anomali", utan som ett multisystemtillstånd. För barnet och familjen är inte bara den externa fenotypen och bilddiagnostiska fynden betydande, utan även risken för ökat intrakraniellt tryck, hornhinneskador på grund av uttalad ögonutskjutning, sömn- och andningsstörningar, hörselproblem, utvecklingsförseningar och upprepade operationer under tillväxtperioden. [5]

Tabell 1. Kliniska varianter av Pfeiffers syndrom

Alternativ	Typiska egenskaper	Genetisk koppling	Övergripande svårighetsgrad
Typ 1	Bikoronal kraniosynostos, måttlig hypoplasi i mittansiktet, breda tummar	FGFR1 eller FGFR2	Vanligtvis den mjukaste
Typ 2	Klöverbladsskalle, svår proptos, svåra andningsproblem, ofta ankylos i armbågarna	Vanligtvis FGFR2	Tung
Typ 3	Liknar typ 2, men utan klöverbladsskallen.	Vanligtvis FGFR2	Tung
Alla typer	Breda och avvikande tummar och tår, variabel syndaktyli, kraniosynostos	Arv är autosomalt dominant	Kräv tvärvetenskaplig hantering

Källa för tabellen. [6]

Orsaker och genetisk grund

Syndromet orsakas av patogena varianter i FGFR1- och FGFR2-generna, vilka kodar för fibroblasttillväxtfaktorreceptorerna 1 och 2. Dessa receptorer reglerar benvävnadsutvecklingen under fosterperioden. När signalen blir överdriven eller långvarig accelererar bencellsmognad, och kraniala suturer och enskilda extremitetselement bildas onormalt. [7]

Syndromet kännetecknas av autosomalt dominant nedärvning. Det innebär att en förändrad genvariant är tillräcklig för att utveckla sjukdomen, och risken för överföring till ett barn från en drabbad förälder är 50 %. Vid svåra former uppstår dock en betydande andel av fallen för första gången i familjen, det vill säga som nya, eller de novo, varianter. [8]

Genetik bidrar delvis till att förutsäga svårighetsgraden. FGFR1-varianter är oftare associerade med typ 1 och ett mildare förlopp. FGFR2 är ansvarig för majoriteten av fallen och praktiskt taget alla allvarliga varianter av typ 2 och 3. Sambandet mellan gen och svårighetsgrad är dock inte helt stelt: den kliniska bilden behöver fortfarande bedömas hos det enskilda barnet, inte bara baserat på sekvenseringsresultat. [9]

En ålderseffekt hos fadern har beskrivits för svåra former. En aktuell översikt över Pfeiffers syndrom betraktar denna faktor som en av riskerna för uppkomsten av nya varianter, särskilt i FGFR2-genen. För genetisk rådgivning ger detta inte en exakt prognos för varje familj, men det hjälper till att förklara ursprunget till sporadiska fall. [10]

Att förstå den molekylära grunden är inte bara viktigt för att bekräfta diagnosen. Det påverkar differentialdiagnostik vid Apert-, Crouzon-, Muenke- och Antley-Bixler-syndrom, och hjälper till att mer exakt diskutera prognos, familjär risk och prenatala testalternativ vid efterföljande graviditeter. Därför anses molekylär bekräftelse nu vara en standarddel av diagnosen, snarare än ett valfritt komplement. [11]

Tabell 2. Genetiska egenskaper vid Pfeiffers syndrom

Parameter	Vad som är känt
Essentielle gener	FGFR2 och FGFR1
Den vanligaste genen	FGFR2
Mer typisk koppling till milt flöde	FGFR1
Samband med svåra former av typ 2 och 3	Huvudsakligen FGFR2
Typ av arv	Autosomalt dominant
Risk för ett barn om en av föräldrarna är sjuk	50 %
Nya varianter är möjliga utan familjehistoria	Ja

Källa för tabellen. [12]

Klinisk presentation och komplikationer

Det mest märkbara symptomet är kraniosynostos. Oftast påverkas de koronala suturerna, men i svåra fall är flera suturer involverade. Detta förändrar huvudets form, begränsar kranialtillväxt och skapar en risk för obalans mellan hjärnans och kranialvolymen. Detta är källan till risken för ökat intrakraniellt tryck, vilket fortfarande är ett av de centrala problemen med syndromiska kraniosynostoser. [13]

Ansiktet utvecklas vanligtvis karakteristiskt: en hög panna, brett isärsatta ögon, uttalad proptos, en underutvecklad överkäke och en näbbformad nos. Vid svåra former skapar grunda ögonhålor och uttalad utskjutning av ögonen en risk för ofullständig ögonlocksslutning, torr ögonyta, exponeringskeratopati, hornhinnesår och nedsatt syn. Detta förklarar varför en ögonläkare är en obligatorisk del av övervakningsteamet från de första månaderna i livet. [14]

Typiska kännetecken för extremiteterna inkluderar breda och böjda tummar och tår, förkortade fingrar, varierande grad av syndaktyli och, i svåra fall, kontrakturer och till och med ankylos i armbågslederna. Detta är ett av de mest användbara diagnostiska kännetecknen, eftersom Crouzons syndrom till exempel vanligtvis inte uppvisar sådana karakteristiska förändringar i händer och fötter. [15]

Andningssystemet påverkas ofta. Underutveckling av mellanansiktet förtränger nasofarynx och orofarynx, vilket skapar förutsättningar för övre luftvägsobstruktion, snarkning, sömnapné och svårigheter att äta. I svåra fall har en broskig trakealskida, eller ett kontinuerligt broskigt trakealramverk utan de vanliga individuella ringarna, beskrivits, vilket avsevärt försämrar prognosen på grund av allvarliga andningskomplikationer. [16]

Hörselnedsättningar är vanliga. MedlinePlus rapporterar att mer än hälften av alla barn har hörselnedsättning, och nyare studier kopplar det till återkommande otit, hypoplasi i mellanörat och avvikelser i den yttre hörselgången. I praktiken är detta viktigt inte bara i sig utan också som en riskfaktor för talförsening. [17]

Den neurologiska svårighetsgraden varierar mycket. Barn med typ 1 har ofta normal intelligens, särskilt med snabb behandling. Typ 2 och 3 har större risk att ha hydrocefalus, anomalier i bakre fossa, Chiari-missbildning, kramper, utvecklingsförsening och allvarlig neurokognitiv funktionsnedsättning. Crouzon och Pfeiffers riktlinjer för kraniosynostos beskriver hydrocefalus hos cirka 6–26 % av barnen och rekommenderar screening för ökat intrakraniellt tryck före 6 års ålder vid syndromiska och multisuturformer. [18]

Tabell 3. Huvudsakliga manifestationer per kroppssystem

System	Frekventa manifestationer	Varför är detta farligt?
Skalle och hjärna	Kraniosynostos, multisutural lesion, klöverbladsskalle	Ökat intrakraniellt tryck, utvecklingsförsening
Ögon	Proptos, ofullständig stängning av ögonlocken, strabismus	Exponeringskeratopati, hornhinnesår, nedsatt syn
Ansikte och luftvägar	Hypoplasi i mitten av ansiktet, trånga luftvägar	Obstruktiv sömnapné, andningssvikt
Öron och hörsel	Konduktiv eller blandad hörselnedsättning, otit	Talutvecklingsstörning
Händer och fötter	Breda tummar, avvikelse, syndaktyli	Funktionsbegränsning, diagnostisk betydelse
Nervsystemet	Hydrocefalus, Chiari-missbildning, kramper	Neurokognitivt underskott, behov av neurokirurgi

Källa för tabellen. [19]

Diagnos och differentialdiagnos

Diagnosen misstänks ofta under barnets initiala undersökning baserat på kombinationen av kraniosynostos, ansiktshypoplasi i mittlinjen och karakteristiska förändringar i tummar och tår. Modern diagnostik slutar dock inte med kliniska intryck: Pfeiffers syndrom måste bekräftas molekylärt och beskrivas systematiskt, eftersom det är den systemiska bedömningen som avgör behandlingsplanen. [20]

I det inledande skedet bedöms huvudform, huvudomfång, den främre fontanellens tillstånd, ögonskydd, andning, armbågs-, hand- och fotrörelser samt tecken på ökat intrakraniellt tryck. En granskning av FGFR-associerade kraniosynostoser betonar behovet av att bedöma ögonlocksstängning under sömn, tecken på luftvägsobstruktion, förmågan att föra in en nasogastrisk kateter och en grundlig undersökning av extremiteterna. [21]

Diagnostisk avbildning inkluderar neuroavbildning och bedömning av kranial sutur, utvärdering av ventrikulärsystemet och bakre fossa, oftalmologisk undersökning, audiologisk undersökning och luftvägsbedömning. Riktlinjer för kraniosynostos betonar långsiktig intrakraniell tryckscreening, och i svåra fall är polysomnografi eller andra sömnstudier viktiga vid misstanke om obstruktiv apné. [22]

Molekylär diagnostik inkluderar vanligtvis en sökning efter FGFR1- och FGFR2-varianter, och i vissa fall en bredare panelanalys av syndromiska kraniosynostoser. Detta är viktigt eftersom den kliniska överlappningen med Apert-, Crouzon-, Muenke- och Antley-Bixler-syndrom kan vara betydande, särskilt i fall med allvarliga neonatala fenotyper. Genetisk testning hjälper inte bara till att namnge syndromet utan ger också familjen mer exakta råd om risken för återfall. [23]

Prenatal diagnos är möjlig, men inte alltid okomplicerad. En översikt över FGFR-associerade syndrom beskrev koronal kraniosynostos, särskilt klöverbladsskalle, retrusion av mittansiktet, breda fingrar och ibland tillväxthämning som skäl att misstänka diagnosen på fosterultraljud. Rapporter om prenatala fall av Pfeiffers syndrom beskrev oftast onormal skallform, proptos, hypertelorism, förstorade tummar och ibland ventrikulomegali. Riktad prenatal molekylärdiagnos är möjlig i fall med en känd familjär variant. [24]

Tabell 4. Vad som ingår i modern diagnostik

Etapp	Vad bedöms?	Varför är detta nödvändigt?
Klinisk undersökning	Huvudform, ansikte, ögon, händer, fötter, andning	Primär misstanke om syndromet
Neuroavbildning	Kraniella suturer, valvvolym, hydrocefalus, bakre kranialgropa	Kirurgisk planering och riskbedömning
Oftalmologisk undersökning	Hornhinna, synfunktioner, ögonbotten	Förebyggande av synförlust
Audiologi och öron-näsa-hals- och näs-näsa-vård	Hörsel, öron, andningsvägar	Förebyggande av talförseningar och andningskomplikationer
Genetisk testning	FGFR1, FGFR2 och, om nödvändigt, en utökad panel	Bekräftelse av diagnos och familjerådgivning
Övervakning av intrakraniellt tryck	Huvudomfångstillväxt, ögonbottenundersökning, ytterligare metoder enligt anvisningar	Tidig upptäckt av farliga komplikationer

Källa för tabellen. [25]

Tabell 5. Huvudsaklig differentialdiagnostik

Syndrom	Vad har de gemensamt?	Vad skiljer det från Pfeiffers syndrom?
Apert syndrom	Kraniosynostos, en FGFR-associerad sjukdom	Vanligtvis mer uttalad symmetrisk syndaktyli i händerna
Crouzons syndrom	Kraniosynostos, mellanansiktshypoplasi, proptos	Vanligtvis finns det inga karakteristiskt breda tummar eller stortår
Münkes syndrom	Koronal kraniosynostos	I samband med FGFR3 påverkas extremiteterna mindre
Antley-Bixlers syndrom	Kraniosynostos, ledanomalier	Det finns ofta ytterligare genitala och skelettmässiga avvikelser.
Isolerad klöverbladsskalle	Svår form av kranial deformitet	Det finns inga typiska tecken på händer och fötter, genetiken är annorlunda

Källa för tabellen. [26]

Behandling och långtidsobservation

Behandlingen sker alltid i flera steg och bör utföras av ett team bestående av en neurokirurg, en käkkirurg, en plastikkirurg, en genetiker, en öron-näsa-hals-specialist, en ögonläkare, en anestesiolog, en audiolog, en ortodontist och specialister på barns utveckling. Uppdaterade riktlinjer om kraniosynostos och material från det europeiska nätverket ERN CRANIO betonar att barn med syndromisk kraniosynostos bör övervakas på ett specialiserat center, och inte bara av enskilda specialister ute i samhället utan samordning. [27]

Det första huvudmålet med behandlingen är att skydda hjärnan och ögonen. Om det finns risk för ökat intrakraniellt tryck, allvarlig valvdeformation eller ett hot mot synen utförs kranialvalvs- och orbitalexpansionskirurgi. Tidpunkten för intervention beror på anatomin och tillståndets svårighetsgrad, men tidig kranialkirurgi är ofta nyckeln till att minska risken för neurologiska komplikationer. [28]

Det andra målet är att säkerställa luftvägarnas öppenhet. I milda och måttliga fall används positionskontroll, sömnövervakning och behandling av associerade öron-näsa-halsproblem. I svåra fall kan mer radikala lösningar, inklusive trakeostomi, krävas. Aktuell forskning om de övre luftvägarna vid syndromisk kraniosynostos betonar att ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt är avgörande från barndomen till vuxenlivet. [29]

Det tredje målet är korrigering av mittansiktet. Underutveckling av överkäken och mittansiktet förändrar inte bara utseendet utan försämrar även andning, ögonlocksslutning, ögonposition, bett och tal. Studier av syndromisk kraniosynostos har visat att framflyttning av mittansiktet, inklusive Le Fort 3 och monoblockframflyttning, kan vara nödvändig vid allvarlig andningssvikt, allvarlig proptos och funktionella komplikationer. [30]

Hörsel, syn, tal och inlärning hanteras separat. Hörseln bör screenas regelbundet från tidig ålder, eftersom återkommande öroninfektioner och konduktiv hörselnedsättning kan omärkbart försämra talutvecklingen. Ögonen kräver kontinuerlig bedömning av hornhinnan, ögonlocksstängning, strabismus och tecken på kompression av synnerven. Vissa barn behöver tidiga utvecklingsprogram och specialiserat pedagogiskt stöd, särskilt i svåra fall av typ 2 och 3. [31]

Hand- och fotoperationer planeras vanligtvis för funktionella indikationer, inte bara estetiska. Pfeiffers syndrom kräver sällan lika omfattande handkirurgi som Aperts syndrom, men bedömning av grepp, gång och fotbeklädnad är fortfarande viktig. Långsiktig behandling kräver också ortodonti, käkutvärdering, tandvård och psykologiskt stöd för familjen. [32]

Tabell 6. Huvudsakliga behandlingsinstruktioner

Riktning	När det är särskilt viktigt	Mål
Expansion av kranialvalvet och ögonhålorna	Ökat intrakraniellt tryck, allvarlig deformation, hot mot synen	Hjärn- och ögonskydd
Observation och behandling av luftvägarna	Snarkning, sömnapné, andningssvikt	Förebyggande av hypoxi och komplikationer
Trakeostomi	Allvarlig övre luftvägsobstruktion	Stabilisering av andningen
Marknadsföring av mellanansiktet	Svår proptos, ansiktshypoplasi, svår apné, funktionsnedsättning	Förbättrad andning, ögonskydd och bett
Audiologisk och otolaryngologisk behandling	Hörselnedsättning, öroninfektioner, förträngning av luftvägarna	Hörsel- och talstöd
Oftalmologisk behandling	Ofullständig stängning av ögonlocken, hornhinnans exponering, strabismus	Bevara synen
Genetisk rådgivning	Efter bekräftad diagnos och vid familjeplanering	Bedömning av återfallsrisk

Källa för tabellen. [33]

Prognos, genetisk rådgivning och prenatal diagnostik

Prognosen beror i hög grad på typen av syndrom och svårighetsgraden av respiratoriska och neurologiska komplikationer. Vid typ 1, om behandlingen påbörjas snabbt, förblir den intellektuella utvecklingen ofta normal, och livslängden kan vara nära normal. Vid typ 2 och 3 är resultaten betydligt allvarligare på grund av kombinationen av multipel kraniosynostos, hydrocefalus, allvarlig respiratorisk patologi och systemiska anomalier. [34]

Fyra faktorer har störst inverkan på resultatet: graden av kranial suturskada, kontroll av intrakraniellt tryck, svårighetsgraden av luftvägsobstruktion och aktualiteten i flerstegsvård. Inte ens en allvarlig genotyp avgör helt ett barns öde, eftersom resultaten i hög grad beror på hur tidigt familjen når ett specialiserat center och hur väl teamet arbetar tillsammans. [35]

Genetisk rådgivning är avgörande. Om en förälder är drabbad är risken för överföring 50 % för varje graviditet. Om ett barn diagnostiseras med en ny variant utan familjehistoria är risken för återfall vanligtvis lägre, men inte alltid noll på grund av eventuell gonadal mosaikism. Därför bör diskussion om familjär risk individualiseras och baseras på det molekylära resultatet, inte bara fenotypen. [36]

Prenatal diagnostik är särskilt viktig i familjer med en känd patogen variant. Riktad molekylär testning av fostret är då möjlig. I svåra sporadiska fall uppstår ibland misstanke från ultraljudsfunktioner – onormal skallform, klöverbladsskalle, proptos, hypertelorism, breda tummar och ventrikulomegali – varefter ytterligare genetisk testning är möjlig. [37]

En långsiktig prognos för livskvalitet är också viktig för familjer. Med en mild fenotyp kan ett barn behöva flera operationer och hörsel- eller bettövervakning, men sedan leva ett ganska fullvärdigt liv. Vid svåra former är vården ofta långsiktig och mycket specialiserad. Därför diskuteras den faktiska prognosen inte bara som "mild" eller "svår", utan utifrån organsystem: hjärna, andning, ögon, hörsel, utveckling och den förväntade omfattningen av operationen. [38]

Vanliga frågor

1. Ärvs Pfeiffers syndrom alltid från en förälder?
Nej. Det kan ärvas autosomalt dominant, men många allvarliga fall uppstår för första gången i en familj som nya varianter, särskilt i FGFR2-genen. [39]

2. Hur skiljer sig Pfeiffers syndrom från Crouzons syndrom?
Båda kan ha kraniosynostos, hypoplasi i mitten av ansiktet och proptos, men Pfeiffers syndrom kännetecknas av breda och avvikande tummar och tår, medan Crouzons syndrom vanligtvis inte har betydande avvikelser i extremiteterna. [40]

3. Påverkar Pfeiffers syndrom alltid intelligensen?
Nej. Vid typ 1 förblir intelligensen ofta normal, särskilt om barnet får snabb behandling. Allvarlig neurokognitiv funktionsnedsättning är betydligt oftare associerad med typ 2 och 3. [41]

4. Kan en diagnos ställas enbart baserat på utseende?
Klinisk misstanke baseras ofta på utseende och förändringar i händer och fötter, men modern diagnos kräver genetisk bekräftelse och en systematisk bedömning av komplikationer. [42]

5. Varför är ögonen så farliga vid Pfeiffers syndrom?
På grund av små ögonhålor och svår proptos kan ögonlocken inte stängas helt, ögonytan blir torr och det finns risk för exponeringskeratopati, hornhinnesår och synförlust. [43]

6. Behöver alla barn opereras i tidig ålder?
De flesta barn med syndromisk kraniosynostos behöver kirurgisk korrigering, men tidpunkten och omfattningen beror på missbildningens svårighetsgrad, intrakraniellt tryck och ögonens och luftvägarnas tillstånd. Det finns ingen universallösning. [44]

7. Kan syndromet misstänkas före födseln?
Ja, särskilt vid svåra former. Misstanke väcks vid onormal skallform, klöverbladsskalle, proptos, mittansiktsretrusion, breda tummar och ventrikulomegali. Om en familjär variant är känd är riktad molekylärdiagnostik också möjlig. [45]

8. Vad påverkar prognosen mest?
De viktigaste är kontroll av intrakraniellt tryck, svårighetsgraden av andningsobstruktion, ögonskydd och möjligheten till behandling på ett specialiserat kraniofacialt center. [46]

Viktiga punkter från experter

Andrew Wilkie, MD, FRCP, FAM, FRS, är Nuffield-professor i patologi och hedersprofessor i klinisk genetik vid University of Oxford.
Hans huvudtes om Pfeiffers syndrom är att kraniosynostos inte enbart kan ses som en kirurgiskt inducerad skalldeformitet. Den genetiska grunden för sjukdomen är direkt kopplad till familjens kliniska utveckling: ju mer exakt den molekylära defekten definieras, desto bättre kan syndromets ursprung, riskerna för återfall och gränserna för prenatal diagnostik belysas. [47]

Irene Mathuissen, MD, PhD, MPH, chef för Craniofacial Research Line, koordinator för det europeiska nätverket ERN CRANIO, avdelningen för plastik- och rekonstruktiv kirurgi, Erasmus MC Sophia.
Hennes praktiska tes är att barn med syndromisk kraniosynostos kräver långsiktig samordnad vård som omfattar hjärna, syn, hörsel, andning, näring, munhåla och genetik snarare än engångskonsultationer. Ett tvärvetenskapligt center, snarare än isolerad observation, erbjuder den bästa chansen att tidigt upptäcka komplikationer och genomföra operationerna korrekt. [48]

Maximilian Münke, MD, medlem av American College of Medical Genetics, författare till GeneReviews och en ledande forskare inom syndromisk kraniosynostos.
Hans huvudtes för Pfeiffers syndrom är att skillnaderna mellan FGFR1- och FGFR2-varianterna är kliniskt viktiga: de hjälper till att förstå varför vissa barn har en mildare fenotyp, medan andra har svåra neonatala former. För familjer gör detta genetisk testning inte bara till en formalitet, utan grunden för prognos och rådgivning. [49]

Benjamin Solomon, läkare, klinisk chef, överläkare, avdelningen för medicinsk genetik och chef för Medical Genomics Branch vid National Human Genome Research Institute.
Hans huvudtes för sällsynta syndrom, inklusive Pfeiffers syndrom, är att modern diagnostik måste integrera fenotyp och genom. För ett barn med kraniosynostos innebär detta att först noggrant karakterisera den kliniska bilden över olika organsystem, och sedan använda genetiska metoder inte isolerat, utan som ett verktyg som verkligen förändrar patient- och familjevården. [50]