Oxytocin, oxytocinreceptorer och effekten av förlossningsväckning och förlossningsstimulering

Den huvudsakliga biologiska effekten av oxytocin hos däggdjur, både in vivo och in vitro, är att stimulera sammandragning av livmodermusklerna och myoepitelcellerna som omger alveolerna i mjölkkörteln. Redan innan märkt oxytocin blev tillgängligt fann man att utsöndringshastigheten för exogent oxytocin var signifikant högre hos lakterande honråttor än hos icke-lakterande råttor, och vävnadsdistributionen av ^eH -oxytocin hos icke-dräktiga råttor visade att livmodern uppvisar en relativt hög affinitet för oxytocin. Specifika oxytocinbindningsställen har etablerats i livmodern, mjölkkörteln och andra målorgan för detta hormon. Således är bindningsställena en integrerad del av oxytocinreceptorsystemen i livmodern och mjölkkörteln.

Man tror att nästan ingenting är känt om oxytocinreceptorns kemiska natur. Det antas att oxytocin verkar på plasmamembran, eftersom detta hormon förändrar myometriets och mjölkgångarnas elektrofysiologiska status.

När man studerade östrogeners effekt på oxytocinreceptorer i livmodern visade det sig att östrogener orsakar en ökning av spontana sammandragningar i livmodern och oxytocins uterotoniska aktivitet. Livmoderns känslighet för oxytocins verkan blir maximal med en ökning av koncentrationen av endogena östrogener både i proöstrus- och brunststadiet, vilket troligen beror på en ökning av antalet oxytocinreceptorställen i livmodern.

Kvinnans livmoder reagerar på oxytocin under hela graviditeten. Livmoderns känslighet för detta hormon ökar allt eftersom graviditeten fortskrider och når ett maximum strax före eller under förlossningen. Detta kan bero på ökningen av östrogen i blodet under graviditeten, och signalen för att förlossningen ska börja är inte ökningen av oxytocin i blodet i sig, utan livmoderns förmåga att reagera på denna ökning.

Cykliskt AMP och kalcium spelar uppenbarligen en roll i oxytocins verkan. Oxytocin kan öka tillförseln av extracellulärt Ca2 ⁺ och stimulera frisättningen av denna jon från intracellulära depåer.

Källan för Ca2 ⁺ -tillförseln verkar bestämmas av livmoderns elektrokemiska tillstånd. Till exempel verkar extracellulärt Ca2 ⁺ stimulera kontraktion av depolariserat myometrium, medan intracellulärt Ca2 ⁺ stimulerar kontraktion av polariserat myometrium. De exakta mekanismerna för oxytocins verkan återstår att fastställa.

I detta avseende är nivån av exogent oxytocin i blodet av intresse. Fuchs et al. jämförde oxytocinnivåer vid spontan och oxytocininducerad förlossning. Nivåerna av oxytocin i blodplasman skilde sig inte åt i båda grupperna vid livmoderöppningsdilatation på 2 cm och 4 cm. Med utgångspunkt i livmoderöppningsdilatation på 4–6 cm, 7–9 cm och 10 cm noterades en statistiskt signifikant ökning av koncentrationen av oxytocin i blodplasman både vid spontan förlossning och vid oxytocininducerad förlossning med en infusionsfrekvens på 4–6, 7–9 respektive 10–16 millienheter/min (mU/min). Amico et al. (1984) studerade nivån av oxytocin i blodplasman hos 11 kvinnor i förlossning med svag förlossning. Den basala oxytocinnivån fluktuerade inom intervallet 0,4–5,94 pg/ml. Dessa födande kvinnor administrerades syntetiskt oxytocin med en gradvis ökning av infusionsfrekvensen med 1 millienhet/min, med en konstant nivå av oxytocin i blodplasman uppnådd efter 40 minuter. Ett linjärt samband konstaterades mellan dosen av infunderat oxytocin och den genomsnittliga nivån av oxytocin i blodplasman i motsvarande enheter.

Förutom att bestämma nivån av oxytocin i blodplasman är en viktig punkt att bestämma livmoderns känslighet för oxytocin. Den senare varierar avsevärt hos olika patienter och livmoderns känslighet för oxytocin ökar gradvis mot slutet av graviditeten, når ett maximum under fullgången graviditet och fortsätter att öka även under förlossningen. Således, även med en relativt konstant nivå av oxytocin i blodplasman, ökar livmoderns aktivitet i graviditetens dynamik.

Man har länge trott att oxytocinas i moderns blod förhindrar att cirkulerande oxytocin når tröskelnivån under graviditeten. Denna hypotes har dock inte bekräftats. CN Smyth i London utvecklade ett oxytocintest och visade att livmoderns maximala känslighet för oxytocin uppnås på förlossningsdagen, vilket var parallellt med livmoderhalsens mognad, även om det är okänt om det finns ett samband mellan livmoderkänslighet och livmoderhalsmognad.

Ett samband har fastställts mellan steroidnivån i blodet och livmoderns känslighet för oxytocin. Således ökar kortisol, östradiol och dehydroepiandrosteronsulfat, och progesteron minskar livmoderns känslighet för oxytocin. Det har visats att steroidhormoner, särskilt östrogener, kan förändra cellmetabolism, membranpermeabilitet, enzymaktivitet, påverka målcellernas genetiska apparat och påverka lipidperoxidation, eftersom de är antihypoxantia. Biotransformation av steroidhormoner i den östrogena serien i erytrocyter är möjlig genom peroxidasreaktion.

Oxytocinreceptorer. Livmodern hos vissa djurarter (råttor, kaniner) och människor innehåller oxytocinreceptorer. Trots att oxytocin är det mest kraftfulla och specifika uterotropa medlet har oxytocins medverkan i aktiveringen av livmodern hos människor under förlossningen länge varit tveksam, eftersom många forskare inte har lyckats upptäcka en ökning av oxytocinnivåerna i blodet hos kvinnor i förlossning.

En markant ökning av antalet oxytocinreceptorer i myometriet kan resultera i livmoderaktivering utan att plasmanivån av oxytocin förändras. Vid förlossningens början är koncentrationen av oxytocinreceptorer signifikant högre än utan förlossning. Från och med utvidgningen av livmoderöppningen med 7 cm eller mer, såväl som i avsaknad av effekt av förlossningsinduktion, observerades en låg koncentration av oxytocinreceptorer. Den lägsta koncentrationen av oxytocinreceptorer observerades i början av förlossningens andra skede. Det är intressant att notera att koncentrationerna av oxytocinreceptorer i fundus, kropp och nedre segment av livmodern inte skilde sig åt. Istmus eller den nedre delen av livmoderns nedre segment hade signifikant lägre koncentrationer av oxytocinreceptorer, och livmoderhalsen hade ännu lägre koncentrationer. Den etablerade tydliga gradienten i koncentrationen av oxytocinreceptorer från fundus till livmoderhalsen ger en molekylär grund för den direkta organisationen av livmoderns kontraktila krafter. Den relativa inaktiviteten i det nedre segmentet kan förklaras av den låga koncentrationen av oxytocinreceptorer. I deciduavävnaden liknade dessa myometriet både i storlek och i sin distribution. Detta är förvånande, eftersom decidua inte är en kontraktil vävnad. Decidua är dock en mycket aktiv syntes av prostaglandiner i E2-, F2a serien, och det har fastställts att oxytocin stimulerar syntesen av prostaglandiner i decidua. Denna effekt, även om det finns få bevis, medieras fortfarande tydligen av en hög koncentration av oxytocinreceptorer.

Man tror att myometriets känslighet för oxytocin ökar kraftigt i närvaro av små mängder prostaglandiner, och att oxytocinstimulerade myometriumkontraktioner åtföljs av frisättning av prostaglandiner; denna effekt blockeras av prostaglandinsyntetas-hämmaren indometacin. Avsaknaden av denna mekanism kan mycket väl förklara livmoderns okänslighet för oxytocin under graviditeten, och frisättningen av prostaglandiner kan förklara den höga känsligheten för oxytocin under förlossningen. Det kan också förklara den markanta ökningen av känsligheten för oxytocin som uppstår vid hinnruptur och åtföljs av lokal frisättning av prostaglandiner.

Även om den kliniska användningen av oxytocin borde vara väl förstådd vid det här laget, behöver flera utmärkande egenskaper upprepas eftersom de glöms bort i den ständigt föränderliga miljön inom obstetrisk praktik.

Den mänskliga livmodern är mycket okänslig för oxytocin under graviditet. Denna brist på känslighet beror förmodligen på närvaron av en intakt placenta, som producerar stora mängder progesteron, och kan bero på mycket låga nivåer av lokal prostaglandinsyntes. Som ett resultat är oxytocin oanvändbart som primärt medel för att framkalla abort eller för behandling av hydatidiform mol eller missad abort. "Startöstrogen" är inte till nytta vid intrauterin fosterdöd som inträffar med intakta membran; oxytocin blir effektivt först 3 till 4 veckor efter fosterdöd, när placentan har upphört att fungera, eller efter amniotomi, vilket aktiverar lokal prostaglandinfrisättning. På liknande sätt är oxytocin ineffektivt för att "moga" livmoderhalsen innan membranen har brustit. Å andra sidan kan oxytocin vara effektivt för att förstärka ergometrins verkan och främja livmoderkontraktioner efter abort eller förlossning. Effekten av oxytocin på fosfoinositidmetabolismen i en kontraherande remsa av isolerat humant myometrium studerades och det visade sig att denna effekt är universell och manifesterar sig både utanför och under graviditeten. Myometriets spontana kontraktila aktivitet moduleras av fosfoinositidsystemet.

Neomycin (0,5 mM), en hämmare av fosfoinositidmetabolism, minskade amplituden för spontana och oxytocininducerade (10 IE/ml) kontraktioner. Emellertid orsakade en ökning av oxytocinkoncentrationen (10 IE/ml) återigen kontraktioner av myometriumremsan. En högre koncentration av oxytocin (10 IE/ml) krävdes för att arbeta med remsor från icke-gravid myometrium. Neomycin (0,5 mM) påverkade inte effekten av proteinkinas C-aktivatorer. Glycerol orsakade en ökning av kontraktionsfrekvensen, och forbolester inducerade en förlängd tonisk komponent. Staurosporin, en proteinkinas C-blockerare, minskade amplituden och frekvensen av både spontana och oxytocininducerade myometriumkontraktioner. En kompetitiv effekt av staurosporin och forbolester på proteinkinas C avslöjades.

En ökning av den intracellulära Ca-nivån är en av konsekvenserna av fosfoinositidhydrolys. När kalciumkanaler blockerades av verapamil (1 μM) och Ca-joner i lösningen minskade, undertrycktes alltid spontana och oxytocin-inducerade myometriumkontraktioner. Dessa experimentella data bekräftas också av kliniska observationer av förlossningsavvikelser hos förstföderskor. En hög frekvens av förlossningsavvikelser observerades bland förstföderskor vars somatiska och obstetriska historia var okomplicerad, vilket tyder på förändringar i många länkar som reglerar livmoderkontraktiliteten. För att klargöra de patogenetiska mekanismerna för utveckling av förlossningsavvikelser hos förstföderskor krävs djupgående vetenskaplig forskning, inklusive hormonella, biokemiska och elektrofysiologiska metoder.

Han studerar biomekaniken för effektiva förlossningskontraktioner och anser att externt arbete med deformationsrekonstruktionen av livmoderhalsen under den första förlossningsperioden är ett integrerat derivat av den ömsesidigt beroende interaktionen mellan ett antal funktionellt-morfologiska och fysiologiska fenomen:

• fullständigt avlägsnande av blockaden av "vilohypertrofi" från myocyter med aktivering av deras spontana kontraktila aktivitet;
• funktionell homogenitet hos myometriumets kontraktila enheter, vilka är i direkt mekanisk förbindelse med varandra;
• optimal grad av motståndskraft hos cervikalvävnaden mot deformation;
• bildandet av två funktionellt isolerade hydrauliska håligheter i den födande livmodern;
• avsättning och exfusion av blod från livmoderns vaskulära reservoarer med förändringar i de intrakavitära volymerna av dess funktionella sektioner.

Myometriets känslighet är känd för att öka under graviditetens sista dagar och den biokemiska motsvarigheten till denna ökade känslighet är en ökning av antalet oxytocinreceptorer i myometriet. Således kan man anta att oxytocin är involverat i de processer som är ansvariga för förlossningsutvecklingen, med en plötslig ökning av oxytocinreceptorer i myometriet och decidua observerad strax före graviditetens slut. Med hjälp av en specialutvecklad teknik med mycket tunna remsor av mänskligt myometrium med ett tvärsnitt på 2,2 - 10³ ^mm² och 6,1 - 10³ ^mm², ^fann man att den maximala amplituden av sammandragningar orsakade av oxytocin var den högsta jämfört med prostaglandin F2a ^och_något mindre än den som orsakades av prostaglandin E2.

Ett antal moderna experimentella studier har visat att den fysiologiska betydelsen av livmoderaktivitet i de tidiga stadierna är okänd. Således observerades en hög koncentration av oxytocin i fårens blodplasma i de tidiga stadierna av graviditeten, vilket inte leder till en ökning av myometriumaktiviteten. Detta kan förklaras av den låga nivån av oxytocinreceptorer i myometriet i dessa stadier. De stimulerar livmoderkontraktioner hos får och är främst viktiga i förlossningsprocessen, medan oxytocinreceptorer i fårens endometrium medierar det humorala svaret - frisättningen av prostaglandin _F2a.

Koncentrationen av oxytocinreceptorer förblir låg under hela graviditeten och ökar plötsligt några timmar före förlossningen, förblir på en maximal nivå under förlossningen och minskar sedan till nivåerna före förlossningen 1–2 dagar efter förlossningen. En positiv korrelation har också funnits mellan koncentrationen av oxytocinreceptorer och livmoderaktivitet mätt i Montevideoenheter. Således regleras livmoderns känslighet för oxytocin av koncentrationen av oxytocinreceptorer. Dessutom är den mänskliga livmodern relativt okänslig för oxytocin i tidig graviditet men blir mycket känslig för det omedelbart före förlossningen. En 50–100-faldig ökning av dosen oxytocin krävs för att framkalla livmoderkontraktioner vid 7 veckors graviditet jämfört med vid fullgången graviditet.

I enlighet med förändringar i myometriets känslighet för oxytocin var koncentrationen av oxytocinreceptorer låg i den icke-gravida livmodern, sedan noterades en ökning av deras koncentration vid graviditetsvecka 13-17 och sedan en 10-faldig ökning vid graviditetsvecka 28-36. Omedelbart före förlossningen ökar nivån av oxytocinreceptorer ytterligare med 40 %. I de tidiga stadierna av graviditeten sker endast en fördubblad ökning av deras koncentration, och under förlossningen ökar antalet oxytocinreceptorer i myometriet ISO-tider jämfört med hos icke-gravida kvinnor.

Det är viktigt att notera att koncentrationen av oxytocinreceptorer var signifikant lägre hos de gravida kvinnor där igångsättning av förlossning med oxytocin var ineffektiv, såväl som vid graviditeter efter fullgången tid.

De kardiovaskulära biverkningarna av oxytocin är minimala när det ges intravenöst i stora doser. Vattenförgiftning och encefalopati förekommer dock fortfarande på grund av att man inte inser att oxytocin har en antidiuretisk effekt när det ges i stora doser och att strikt kontroll av vätskeintag och elektrolytbalans är nödvändig vid användning. Vattenförgiftning kännetecknas av illamående, kräkningar, anorexi, viktökning och letargi. Det är nu allmänt accepterat att intramuskulära, nasala och orala vägar för administrering av oxytocin är oacceptabla under förlossningen och är förknippade med viss risk för livmoderruptur. Det faktum att prostaglandiner kraftigt ökar livmoderns känslighet för oxytocin är fortfarande inte helt förstådd inom obstetrisk praxis, och fall av livmoderruptur har observerats hos kvinnor som får full dos oxytocin efter att prostaglandiner har administrerats för att påskynda livmoderhalsmognad och utvidgning.

Ett mycket stort antal oxytocinanaloger har syntetiserats och testats i experiment. Ingen av dem har visat tydliga fördelar jämfört med oxytocin i klinisk praxis.

Kontraindikationer för administrering av uterotoniska läkemedel är:

• skillnad mellan fostrets och moderns bäckenstorlek (anatomiskt och kliniskt smalt bäcken);
• närvaron av ett ärr på livmodern efter tidigare operationer (kejsarsnitt, enukleation av myomatiska noder, metroplastik, etc.);
• trötthet hos modern under förlossningen;
• felaktiga positioner och presentationer av fostret;
• intrauterin fosterdöd;
• fullständig placenta previa;
• avlossning av normalt och lågt liggande placenta;
• förekomsten av vaginal stenos, ett ärr efter en läkt perinealruptur av tredje graden och andra ärrförändringar i den mjuka födelsekanalen;
• cervikal dystopi, atresi och ärrförändringar;
• allergisk intolerans mot oxytotiska medel.

Oxytocin-administrering bör börja med 0,5-1,0 mIU/min, och om noggrann bedömning inte visar tecken på hyperstimulering eller ett hotfullt tillstånd hos fostret, kan dosen av läkemedlet ökas regelbundet med 0,5 mIU/min med ett uppehåll på 20-30 minuter. Hos de flesta kvinnor i förlossning observeras effekten vid oxytocindoser som inte överstiger 8 mIU/min.