Genetiska orsaker till missfall

I samband med användningen av genetiska forskningsmetoder finns det stora möjligheter att expandera förståelsen för genen av spontan abort. Gamete förluster börjar från ögonblicket av ägglossningen. Enligt Weathersbee PS (1980) från befruktade ägg kan 10-15% inte implanteras. Enligt Wilcox et al. (1988) preklinisk graviditet förlust är 22%. Dessa data tyder på att preklinisk förlust är ett slags instrument för naturligt urval, såväl som sporadisk tidig graviditetsförlust. Många studier har fastställt en hög förekomst av kromosomala abnormiteter hos fostret under spontana aborter. Det antas att kromosomala abnormiteter är den främsta orsaken till denna patologi.

Enligt Boue J. Et al. (1975) avslöjade en cytogenetisk studie hos 50-65% av abortus kromosomala abnormiteter. Enligt franska F. Och Bierman J. (1972), i 1000 graviditeter registreras från 5 veckor till 28 veckor spontan abort ändar 227, varvid ju mindre period av dräktigheten, de mer förluster. Kromosomavvikelser detekterades i 30,5% aborter, och 49,8% var det en trisomi, mestadels trisomi 16: e kromosom i 23,7% - X monosomi, och 17,4% - polyploidi. Man tror att trisomi av andra kromosomer är också vanligt, men de är dödliga i mycket tidiga utvecklingsstadier, behöver oftare kliniska och faller inte in i forskning. Fenotypen av abort är mycket variabel - från anembrion eller "tom fetalsack" till intrauterin fosterdöd.

Den totala reproduktiva förlusten hos människor är ungefär 50% av antalet uppfattningar, med kromosom och genmutationer dominerande avkomst av förluster.

Vid en hög initial nivå av bildning av kromosomala abnorma embryon sker ett naturligt urval som syftar till att eliminera bärare av kromosomala mutationer. Hos människor elimineras mer än 95% av mutationer i utero, och endast en liten del av embryon och foster med kromosomavvikelser överlever till perinatalperioden.

I flera prospektiva studier utförda i en stor population identifierades förekomsten av kromosomala abnormiteter hos 1 av 200 nyfödda. Med en mer detaljerad undersökning är denna siffra ännu högre, och endast i en av tre, avslöjas dessa anomalier under klinisk undersökning.

En persons kromosomala patologi beror inte bara på mutationsprocessens intensitet utan också på effektiviteten av urvalet. Med ålder försvagas urvalet, så vid föräldrarnas äldre ålder är en utveckling avvikelse vanligare.

I de flesta fall förekommer den kromosomala patologin på grund av mutation de novo i föräldrars celler med en normal kromosomal uppsättning, som en följd av meiotisk störning eller i cellerna i den germinala vägen som en följd av mitos.

Dödlig effekt av mutationen, som uppstod efter implantering, leder till upphörande av embryonutveckling, vilket resulterar i missfall.

Omkring 30% av zygoterna dör på grund av mutationens dödliga effekt. Störningar av meios kan orsakas av många skäl som påverkar fetalt karyotyp: infektion, bestrålning, kemisk skadlighet, droger, hormonell obalans, åldrande gameter defekta i gener som kontrollerar meios och mitos, och andra.

När kromosom orsakerna till vanliga abort oftare än bland spontana sporadiska avbrott, definierade former av kromosomala omflyttningar som inte uppstår de novo och ärvs från föräldrar, det vill säga, kan bestämmas av genetiska störningar.

Hos kvinnor med vanliga missfall förekommer signifikanta strukturella anomalier av karyotypen 10 gånger oftare än i befolkningen och uppgår till 2,4%.

De vanligaste kromosomala abnormiteterna är trisomi, monosomi, triploidi, tetraploidy. Triploidy och tetraploidy (polyploidy) orsakas vanligen av befruktning med två eller flera spermatozoer eller en kränkning under utstötningen av polära kroppar under meios. Embryot har en extra haploid uppsättning kromosomer (69 XXY, 69 XYY, etc.). Polyploidi är en grov patologi, oftast slutar den med abort.

Trisomi eller monosomi är en konsekvens av icke-divergens av kromosomer i gametogenes. Med monosomy 45 X0 slutar 98% av graviditeterna i missfall och endast 2% resulterar i förlossning med utvecklingen av Turners syndrom hos barnet. Denna anomali är nästan alltid dödlig för ett mänskligt embryo, och överlevnad är förknippad med mosaicism.

Den vanligaste cytogenetisk grund av upprepade aborter är en ömsesidig förflyttning av kromosomsegment. Bärare avvikande kromosomer (heterozygot för translokation, inversion, mosaik), fenotypiskt normala, men de minskade fortplantningsförmåga. Den vanligaste typen av kromosomal aberration är en transloka - strukturella förändringar av kromosomer, en kromosom i vilken ett segment är inkluderad i en annan plats i samma kromosom eller annan kromosom överföras eller utbyts mellan segment som är homologa eller icke-homologa kromosomer (balanserad transloka). Transloka incidensen makar med missfall 2-10%, dvs. Signifikant högre än i befolkningen - 0,2%.

Balanserade translokationer kan överföras från generation till generation av fenotypiskt normala bärare, främja förekomsten av spontana aborter, infertilitet eller barns födelse med utvecklingsanomalier.

Vid 2 spontana aborter i anamnesen av 7% av gifta par har kromosomala, strukturella förändringar. Den vanligaste är ömsesidig translokation - när segmentet av en kromosom ändras med ett segment av en icke-homolog kromosom. Som ett resultat av meios kan det finnas ett obalanserat antal kromosomer i gameten (dubblering eller brist på), som ett resultat av denna obalans förekommer antingen missfall eller fosterfödsel med utvecklingsanomalier. Risken att förlora graviditeten beror på kromosoms specificitet, storleken på translokationsplatsen, föräldrarnas kön med translokation etc. Enligt Gardner R. Et al. (1996), om det finns en sådan obalans hos en av föräldrarna är chansen att få missfall under efterföljande graviditet 25-50%.

Huvudskälet till vanligt abort är ömsesidig translokation och för dess erkännande är det nödvändigt att analysera segment av kromosomer. I en studie av 819 familjemedlemmar med vanliga aborter har identifierats 83 kromosomavvikelser, varav de flesta Robertsonian sloka (23), ömsesidiga transloka (27), pericentric inversion (3), mosaik av könskromosomer (10).

Förutom translokationer finns också andra typer av kromosomanomalier - inversioner - hos par. Inversion är en intrachromosomal strukturell omläggning, åtföljd av en reversering av kromosom eller kromatotidsegmentet med 180 °. Den vanligaste är inversionen av den 9: e kromosomen. Det finns ingen allmänt accepterad syn på betydelsen av inversioner vid graviditetens avbrott. Vissa forskare anser detta som en variant av normen.

I par med reproduktionsstörningar upptäcka sådana brott som "mosaicism" eller "små" förändringar i kromosom morfologi, eller "kromosom varianter". För närvarande förenas de av termen "polymorfism". Karetnikova HA (1980) visade att det par med upprepade missfall frekvens av kromosomala utföringsform är 21,7% i genomsnitt, d.v.s. Betydligt högre än i befolkningen. Det är inte nödvändigt att kariotypanomalierna alltid innefattar brutala brott. Närvaron av C-varianter av heterokromatin, den korta armen av acrocentric kromosomer, sekundära förträngningar på kromosomerna 1, 9, 16, sputnichnye områden S och sputnichnye gäng h acrocentric kromosomer, storleken på Y-kromosomen - föräldrarna bidra till en ökad risk för kromosomala omlagringar och därför frekvensen ökar reproduktionsstörningar och utvecklingsavvikelser.

Det finns ingen konsensus om betydelsen av polymorfism av kromosomer i reproduktiv inga dödsoffer, men en mer detaljerad undersökning av personer med "kromosom varianter" har visat att graden av missfall, fosterdöd och födelsen av barn med medfödda missbildningar har en mycket högre än i befolkningen. Som våra studier visade, speciellt många makar med "karyotypvarianter" vid missfall av tidig graviditet.

Sändning från fenotypiskt normala, genetiskt balanserade bärare kromosomala varianter relativt ofta, men oundvikligen leder till bildandet av kromosomala omlagringar i deras gametogenes, vilket resulterar i den genetiska obalans i embryot och ökad risk för onormal avkomma. Små kromosomala varianter bör betraktas som en kromosomal belastning, som kan vara ansvarig för missfall.

Tydligen, med dechiffreringen av det mänskliga genomet kommer det att vara möjligt att avslöja betydelsen för en person av sådana små former av karyotypstörningar.

Om det finns en historia av paret mer än 2 missfall, du behöver genetisk rådgivning, som omfattar släktforskning med att uppmärksamma familjehistoria av båda makarna, med att man i analysen inte bara abort, utan även alla fall av fosterdöd, intrauterin tillväxthämning , medfödda anomalier, mental retardation, infertilitet.

För det andra behövs cytogenetisk forskning i makar och rådgivning, vilket innefattar:

1. En förklaring av vad som finns i makarna (genealogi + cytogenetik);
2. Riskbedömning för efterföljande missfall eller födseln med utvecklingsavvikelser.
3. Förtydligande av behovet av prenatal diagnos vid efterföljande graviditeter; möjligheten att donera ägget eller spermatozoa vid detektering av en grovpatologi hos makarna chans att inte ha barn i denna familj etc.

För det tredje, om möjligt, en cytogenetisk undersökning av abortusen, alla fall av återkommande och neonatal dödlighet.

Förmodligen, medan det mänskliga genomet inte är fullständigt dechiffrerat, är det svårt att föreställa sig vad förkortningen eller förlängningen av kromosomala armar ger i genomet. Men i processen med meios, med kromosomskillnaderna och vidare i processen att bilda den nya människans genom, kan dessa små, oklara värden, förändringar spela sin dysfunktionella roll. En sådan hög andel av karyotypstörningar, även i form av en "variant" av normen observerades inte hos patienter med förlust av sen graviditet.

[1], [2], [3], [4], [5]