Bakteriella orsaker till utebliven graviditet

Förutom virusinfektion spelar bakteriell infektion och bakterie-virus-associationer en betydande roll vid abort.

Under senare år har studier publicerats som visar vilken roll störningar i den normala mikrofloran i könsorganen spelar vid för tidig abort. Vid sporadisk abort är infektion den främsta orsaken till missfall, särskilt under andra och tredje trimestern av graviditeten. Korioamnionit är vanligtvis resultatet av ascenderande infektion, vilket är mer typiskt för andra trimestern av graviditeten. Infektion kan direkt påverka fostret, och möjligen på grund av aktiveringen av proinflammatoriska cytokiner som har en cytotoxisk effekt. Missfall kan vara förknippat med hypertermi, förhöjda prostaglandinnivåer och för tidig bristning av fostrets urinblåsa på grund av mikrobiella proteaser.

När det gäller vanemässiga missfall väcker infektionens roll många kontroversiella frågor och många anser att infektion vid vanemässiga missfall inte spelar samma roll som vid sporadiska missfall. Under senare år har dock många studier visat infektionens viktiga roll vid vanemässiga missfall.

Bakteriell vaginos förekommer hos nästan hälften av kvinnor med vanemässiga missfall av infektiöst ursprung.

Enligt många forskare förekommer klamydialinfektion hos 57,1 % respektive 51,6 % av kvinnor med missfall. Screening av kvinnor som planerar graviditet för förekomst av klamydia föreslås. Enligt vissa författare sker klamydias verkan genom inflammatoriska cytokiner. De flesta forskare tror dock att klamydialinfektion är vanligare hos patienter med infertilitet än hos missfall.

Enligt många författare är grupp B-streptokocker ofta förknippade med fostertillväxthämning och detekteras regelbundet i livmoderhalsodlingar hos 15–40 % av gravida kvinnor. Infektion kan leda till för tidig hinnruptur, för tidig födsel, korioamnionit och bakteriell postpartum endometrit. Sjukdomar hos nyfödda förekommer hos 1–2 % av infekterade mödrar. Nyfödda, särskilt för tidigt födda barn, utvecklar sjukdomar orsakade av grupp B-streptokocker – lunginflammation, hjärnhinneinflammation, sepsis, vilka är mycket allvarliga.

Enligt de flesta forskare kännetecknas missfall inte av en monoinfektion, utan av en kombinerad urogenital infektion, som ofta förekommer i subklinisk form, vilket gör den svår att upptäcka.

För att klargöra opportunistiska mikroorganismers roll i uppkomsten av missfall, genomförde vi, tillsammans med mikrobiologilaboratoriet, en bred artidentifiering av mikroorganismer (representanter för opportunistiska arter av saprofyter, patogener) av vaginal mikrocenos, livmoderhals och endometrium utanför graviditeten hos tre grupper av kvinnor: med habituellt missfall av tydligt infektiös genes (korioamnionit, endometrit, infekterat foster), med icke-utvecklad graviditet utan uppenbara tecken på infektion och hos friska fertila kvinnor.

Mikrobiologiska studier av skrapningar från endometrietejp hos kvinnor i tre grupper visade att asymptomatisk kvarvarande mikroorganismer i endometriet upptäcktes hos 67,7 % av kvinnorna med infektiös missfallsgenes, hos 20 % av kvinnorna med en historia av icke-utvecklande graviditeter och inte upptäcktes i kontrollgruppen. Mer än 20 typer av opportunistiska mikroorganismer upptäcktes i endometriet. Totalt 129 stammar isolerades, inklusive obligata anaerober, vilka stod för 61,4 % (bakteroider, eubakterier, peptostreptokocker, etc.), mikroaerofiler - 31,8 % (genitala mykoplasmer och difteroider dominerade) och fakultativa anaerober - 6,8 % (grupp D, B streptokocker, epidermala stafylokocker). Endast 7 kvinnor hade monokulturer, medan resten hade associationer av 2–6 typer av mikroorganismer. Kvantitativ bedömning av mikroorganismtillväxt visade att massiv sådd (10³ ^- 10³ ^CFU /ml) av endometriet endast förekom hos 6 av 50 kvinnor med positiva endometrieodlingsresultat. Alla dessa kvinnor hade aerob-anaeroba associationer och mykoplasmer med en övervikt av koliforma bakterier eller grupp D-streptokocker. Dessa patienter hade den mest belastade anamnesen vad gäller antalet spontana missfall. Hos de återstående kvinnorna låg mängden mikroflora i endometriet inom intervallet 10² ^- 5x10³ ^CFU /ml endometriehomogenat.

Ett tydligt samband mellan förekomsten av mikroorganismer i endometriet och morfologiska förändringar i endometriets struktur fastställdes. Histologisk verifiering av diagnosen "kronisk endometrit" utfördes när infiltrat bestående huvudsakligen av lymfocyter, plasmaceller, samt histocyter och neutrofiler detekterades i endometriets stroma erhållet i fas I av menstruationscykeln, vilket överensstämmer med litteraturdata. Histologiska tecken på en kronisk inflammatorisk process hittades hos 73,1% av de undersökta kvinnorna i huvudgruppen och hos 30,8% av kvinnorna i jämförelsegruppen och detekterades inte hos kvinnorna i kontrollgruppen.

Vid jämförelse av resultaten av parallell histologisk och mikrobiologisk undersökning av endometriet erhållen i menstruationscykelns första fas fann man att i fall av isolering av mikroorganismer från endometriet upptäcktes histologiska tecken på inflammation i 86,7% av fallen. Samtidigt, vid en histologisk diagnos av kronisk endometrit, hittades sterila endometriekulturer hos 31,6% av kvinnorna. Dessa resultat indikerar å ena sidan den ledande rollen av opportunistiska mikroorganismer i den fortsatta inflammatoriska processen i endometriet, och å andra sidan vår ofullständiga upptäckt av orsakande agens för kronisk endometrit, främst, tydligen, på grund av viral och klamydial etiologi, eftersom cirka 1/3 av de verifierade histologiska diagnoserna av kronisk endometrit inte bekräftades genom isolering av patogenen.

Dessutom fann man att med kvarvarande mikroorganismer i endometriet hade 70 % av kvinnorna manifestationer av dysbios i vaginal mikrocenos. Samtidigt, i gruppen kvinnor med sterila endometriekulturer, uppfyllde den vaginala mikrocenosens sammansättning normkriterierna hos den överväldigande majoriteten av patienterna (73,3 %).

Dysbiotiska manifestationer vid vaginal mikrocenos består av en kraftig minskning av mängden laktoflora, dominans av mikroorganismer som gardnerella, bacteroides, fusobakterier, vibrios, dvs. i denna grupp kvinnor dominerade den obligata anaeroba komponenten i den vaginala mikrofloran, medan i gruppen kvinnor med sterila endometriekulturer var den ledande komponenten i den vaginala mikrocenosen laktobaciller.

När det gäller mikrofloran i livmoderhalskanalen var sterila sekretodlingar relativt sällsynta i båda grupperna (hos 8 % och 37,8 % av kvinnorna i huvud- och jämförelsegrupperna, men statistiskt signifikant mindre ofta i huvudgruppen av kvinnor). I de fall där mikroorganismtillväxt detekteras i livmoderhalssekretet hos kvinnor i huvudgruppen är samband mellan flera bakteriearter betydligt vanligare. Sådana ledande patogener för purulent-inflammatoriska processer som Escherichia, enterokocker, genitala mykoplasmer och obligata anaerober (bakteroider, peptostreptokocker) finns fyra gånger oftare i livmoderhalskanalen hos kvinnor med kvarvarande mikroorganismer i endometriet. Gardnerella, Mobiluncus och Clostridia hittades i livmoderhalskanalen endast hos patienter med kvarvarande mikroorganismer i endometriet.

Utvecklingen av dysbiotiska processer i mikrocenosen i nedre könsorganen är den ledande patogenetiska länken i mekanismen för uppåtgående infektion i endometriet, särskilt hos patienter med istmisk-cervikal insufficiens. Med tanke på att den vaginala mikrocenosens sammansättning är ett hormonberoende tillstånd, kan en minskning av nivån av vaginal koloniseringsresistens vara associerad med hormonell insufficiens, vilket förekom hos de flesta av våra patienter.

Nyligen genomförda studier har visat att lokal immunitet förändras mot bakgrund av kronisk endometrit. Om B-, T- och NK-celler och makrofager förekommer i obetydliga mängder i endometriet hos friska kvinnor utanför graviditeten, sker det vid kronisk endometrit en kraftig aktivering av cellulära och humorala inflammatoriska reaktioner på lokal nivå. Detta uttrycks i en ökning av leukocytinfiltration i endometriet, antalet T-lymfocyter, NK-celler och makrofager, samt en kraftig ökning av IgM-, IgA- och IgG-titrar. Aktivering av lokala immunreaktioner kan leda till störningar i placentan, invasion och utveckling av korion och i slutändan till avbrott om det sker mot bakgrund av kronisk endometrit.

Om en viral-bakteriell infektion kvarstår under lång tid kan den leda till en förändring i antigenstrukturen hos infekterade celler på grund av de faktiska infekterade antigener som ingår i ytmembranstrukturen, och till bildandet av nya cellulära antigener som bestäms av cellgenomet. I detta fall utvecklas ett immunsvar mot heterogeniserade autoantigener, vilket leder till uppkomsten av autoantikroppar, vilket å ena sidan har en destruktiv effekt på kroppens egna celler, men å andra sidan är en skyddande reaktion som syftar till att upprätthålla homeostas. Autoimmuna reaktioner och viral-bakteriell kolonisering av endometriet är bland de vanligaste etiologiska faktorerna som orsakar utvecklingen av den kroniska formen av DIC-syndrom.

Vid graviditet kan autoimmuna reaktioner och aktivering av infektion leda till utveckling av disseminerad intravaskulär koagulation, uppkomst av lokal mikrotrombos i placentaområdet med bildandet av infarkter följt av placentablossning.

Således leder kronisk blandad virus-bakteriell infektion hos patienter med vanemässigt missfall, som kvarstår länge i kroppen och förblir asymptomatisk, till aktivering av hemostasen och immunsystemet på lokal nivå, vilka är direkt involverade i processerna för död och avstötning av ägget.

Vid kronisk endometrit under graviditetsprocessen kan immunsystemet, som evolutionärt är bestämt att känna igen och eliminera främmande antigener, orsaka ett otillräckligt svar från moderns kropp på graviditetens utveckling.

Nyligen genomförda studier har visat att hos mer än 60 % av kvinnor med habituellt missfall producerar blodkroppar (lymfokiner och monocyter) efter inkubation med trofoblastceller in vitro lösliga faktorer som har en toxisk effekt på processerna för embryonal och trofoblastutveckling. Hos kvinnor med intakt reproduktionsfunktion och där missfall orsakats av genetiska eller anatomiska orsaker upptäcks inte detta fenomen. Biokemisk forskning har visat att de embryotoxiska egenskaperna tillhör cytokiner som produceras av CD4+-celler av typ 1 och i synnerhet interferon.

Interferonsystemet bildades i fylogenesen samtidigt med immunsystemet, men det skiljer sig från det senare. Om immunsystemet syftar till att upprätthålla kroppens proteinmiljö, är dess funktion att känna igen och förstöra främmande substrat som har trängt in i kroppen, inklusive virus och bakterier, då skyddar interferon kroppen från spridning av främmande genetisk information och sitt eget genetiska material från destruktiva effekter. Till skillnad från immunsystemet har interferonsystemet inga specialiserade organ och celler. Det finns i varje cell, eftersom varje cell kan infekteras och måste ha ett system för att känna igen och eliminera främmande genetisk information, inklusive virala nukleinsyror.

Beroende på produktionskällan delas interferoner in i

• Typ I - icke-immun (detta inkluderar α-IFN och beta-IFN). Denna typ av interferon produceras av alla nukleära celler, inklusive icke-immunkompetenta;
• Typ II - immun - y-IFN - dess produktion är en funktion av immunkompetenta celler och realiseras i processen för immunsvar.

Varje typ av interferon har sin egen gen. Interferongener är lokaliserade på kromosomerna 21 och 5. Normalt sett är de i ett undertryckt tillstånd och induktion är nödvändig för deras aktivering. IFN som utsöndras som ett resultat av induktion frigörs av cellerna i blodet eller omgivande intercellulär vätska. Ursprungligen trodde man att interferons huvudsakliga biologiska roll var dess förmåga att skapa ett immunitetstillstånd mot virusinfektion. Numera har det fastställts att interferons effekt är mycket bredare. De aktiverar cellulär immunitet genom att öka cytotoxiciteten hos naturliga mördare, fagocytos, antigenpresentation och uttryck av histokompatibilitetsantigener, aktivering av monocyter och makrofager, etc. Interferons antivirala effekt är förknippad med dess induktion av syntesen av två enzymer inuti cellen - proteinkinas och 2-5'-oligoadenylatsyntetas. Dessa två enzymer ansvarar för att inducera och upprätthålla ett immunitetstillstånd mot virusinfektion.

Även om interferonsystemet inte förhindrar penetrationen av en viruspartikel i kroppen, begränsar det kraftigt dess spridning. Samtidigt kan interferons antiproliferativa och immunmodulerande effekter bidra avsevärt till implementeringen av interferons antivirala effekt. Interferonsystemet kan blockera proliferationen av virusinfekterade celler och samtidigt konfigurera nästan alla länkar i immunsystemet för att eliminera patogenen. Så här är interaktionen mellan immunsystemet och interferonsystemet sammankopplad. I detta fall är interferon den första försvarslinjen mot viruset, och immunsystemet träder in lite senare. Beroende på dosen av interferon påverkar det produktionen av antikroppar av B-celler. Processen för antikroppsbildning regleras av T-hjälpare. T-hjälpare, beroende på antigenerna i det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet som uttrycks på dem, är indelade i två subtyper Th1 och Th2. Cytokiner, som inkluderar y-IFN, hämmar antikroppsbildning. Alla typer av interferoner stimulerar praktiskt taget alla funktioner hos makrofager och främjar den funktionella aktiviteten hos NK-celler, vilka utför ospecifik och antigenberoende lys av virusinfekterade celler.

Under fysiologisk graviditet sker en komplex omstrukturering av interferonsystemet, beroende på graviditetsåldern. Under första trimestern noterar ett antal författare aktiveringen av interferonbildning med dess efterföljande minskning under andra och tredje trimestern. Under graviditeten produceras interferon inte bara av moderns blodkroppar, utan även av celler och vävnader av fosterursprung. Enligt dess fysikaliska och biologiska egenskaper tillhör trofoblastinterferon IFN-a och bestäms i moderns och fostrets blod. Under första trimestern producerar trofoblasten 5-6 gånger mer interferon än under tredje trimestern. Under inverkan av virus utsöndrar trofoblasten en blandning av interferoner.

En av interferons funktioner under graviditet är att förhindra transplacental spridning av virusinfektion. Under en virusinfektion ökar nivån av interferon i både moderns och fostrets blod.

En annan patogenetisk mekanism för antiviral aktivitet hos trofoblastinterferon är förknippad med dess förmåga att inducera uttryck av klass I-antigener från det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet på trofoblast. Detta leder till ökad aktivitet hos celler som är involverade i interaktion med virus: cytotoxiska T-celler, makrofager, NK och därmed till aktivering av lokala inflammatoriska förändringar, genom vilka spridning av virusinfektion från mor till foster förhindras. Emellertid kan överdriven aktivering av inflammatoriska cytokiner, inklusive interferoner, vid en stor dos infektion leda till utveckling av immunreaktioner som syftar till att eliminera patogenen samtidigt som den normala utvecklingen och funktionen hos trofoblast och placenta störs.

Nyligen har interferon-y betraktats som en cytotoxisk faktor hos kvinnor med habituellt missfall. Det är känt att normal interferonstatus kännetecknas av en låg serumhalt (>4 U/ml) och en uttalad förmåga hos leukocyter och lymfocyter att producera dessa proteiner som svar på inducerare. Under normala förhållanden syntetiseras alla typer av interferon i ett visst proportionellt förhållande. Oproportioner i produktionen av olika typer av interferon kan leda till utveckling av en patologisk process. Akuta virusinfektioner leder till en kraftig ökning av seruminterferonnivån, medan interferonberoende intracellulära antivirala mekanismer aktiveras samtidigt. I den primära episoden av genital herpes är aktiveringshastigheten för interferonsystemet i antiviralt försvar inte tillräckligt hög för att bromsa virusets spridning. Detta kan tydligen vara en av orsakerna till sjukdomens kronicitet.

Vid återkommande virusinfektioner observeras hämning av interferonogenesprocesser, vilket uttrycks i bakgrundsindikatorer för seruminterferon i kombination med en kraftigt hämmad förmåga hos lymfocyter och leukocyter att producera α-, beta- och β-interferon. Detta tillstånd i interferonsystemet kallas interferonbrist.

Vid blandad kronisk virusinfektion kännetecknas IFN-status av en praktiskt taget fullständig avsaknad av leukocyternas y-IFN-producerande kapacitet.

Vid autoimmuna sjukdomar kännetecknas immunsystemets och interferonets tillstånd oftast av förekomsten av inversa korrelationer: med en normal eller till och med förhöjd funktionsnivå hos immunsystemet noteras hämning av interferongenes.

Således kännetecknas både autoimmuna patologier och kroniska virussjukdomar av djup hämning av interferonbildning – ett tillstånd av interferonbrist. Skillnaden mellan dem ligger endast i den motsatta dynamiken hos seruminterferon: vid autoimmuna tillstånd är det senare förhöjt, vid kroniska blandvirusinfektioner förblir det inom bakgrundsvärdena.

Graden av hämning av interferonproduktion indikerar svårighetsgraden av den kroniska processen och behovet av adekvat behandling med hänsyn till de identifierade förändringarna i parametrarna för IFN-status.

Som nämnts ovan delas T-hjälpare in i två typer beroende på de uttryckta antigenerna i det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet, samt på typen av utsöndrade cytokiner: Th1 och Th2. TM-celler utsöndrar IL-2, TNF-beta, IFN-y, vilka stimulerar processerna för cellulär immunitet. Th2-celler utsöndrar il-4, il-5, il-10, vilka hämmar reaktionerna för cellulär immunitet och främjar induktionen av antikroppssyntes. Under en normalt utvecklad graviditet, med början i de tidiga stadierna, dominerar Th2-cytokiner - regulatoriska sådana - i blodet. De utsöndras av det fetoplacenta komplexet under alla tre trimestrar och bestäms samtidigt i både decidualvävnaden och placentacellerna. Th1-cytokiner (IFN-y och il-2) syntetiseras i obetydliga mängder jämfört med mängden cytokiner under första trimestern och bestäms knappt under andra och tredje trimestern. Th1- och Th2-cytokiner är i antagonistiska relationer. Detta förklarar förekomsten av höga Th2-nivåer under normal graviditet. Th2-cytokiner tros blockera cellulära immunsvar, främja trofoblastutveckling och invasion, och stimulera steoidogenes (progesteron, hCG). Samtidig närvaro av små mängder γ-IFN är nödvändig för att begränsa trofoblastinvasion.

Vid klinisk risk för missfall förändras cytokinprofilen mot övervikt av γ-IFN och il-2, med ett minimuminnehåll av H-4 och il-10. De flesta T-hjälpare i endometriet hos kvinnor med habituellt missfall tillhör Th1-typen. Denna variant av cytokinsvaret åtföljs av produktion av il-2, γ-IFN, och detta svar är inte beroende av ålder eller antalet tidigare graviditeter.

Proinflammatoriska cytokiner aktiverar NK-cellernas cytotoxiska egenskaper och makrofagernas fagocytiska aktivitet, vilka finns i ökade mängder i endometriet och decidualvävnaden hos patienter med kronisk endometrit och kan ha en direkt skadlig effekt på trofoblasten. Th1-cytokiner är kända för att hämma syntesen av humant koriongonadotropin. Sammanfattningsvis hämmar och kan de processer som inducerar proinflammatoriska cytokiner, i slutändan, stoppa graviditetsutvecklingen i dess tidiga stadier, och deltar därigenom i patogenesen av haematiska missfall.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]