Immunologiska orsaker till missfall

Under flera decennier, i takt med framväxten av nya metodologiska möjligheter inom immunologin, har problemet med immunologiska relationer mellan mor och foster fått den största uppmärksamheten. Många teorier om immunologisk tolerans under graviditet har diskuterats i litteraturen, men denna fråga har inte fått en slutgiltig lösning. Utan att uppehålla oss vid denna extremt viktiga aspekt av graviditeten ska vi försöka sammanfatta litteraturdata och våra egna angående de immunologiska aspekterna av missfall.

Bland de immunologiska aspekterna görs en åtskillnad mellan autoimmun och alloimmun.

Autoimmuna reaktioner riktas mot moderns egna vävnader, och fostret lider sekundärt, antingen av moderns reaktion på autoantikroppar, eller av identiteten hos de antigener mot vilka modern utvecklat autoantikroppar. Exempel på sådana autoimmuna interaktioner är övergående trombocytopeni hos nyfödda, diffus toxisk struma, myasteni, systemisk lupus erythematosus och andra autoimmuna sjukdomar och tillstånd där en ogynnsam obstetrisk historia föregår utvecklingen av den kliniska bilden av den autoimmuna sjukdomen med många år. Ett exempel på ett sådant autoimmunt tillstånd är antifosfolipidsyndrom, där antikroppar mot fosfolipider (APA) detekteras i blodet, vilket förhindrar fosfolipidberoende koagulation utan att hämma aktiviteten hos specifika koagulationsfaktorer. Den patogenetiska effekten av APA är förknippad med utvecklingen av upprepade tromboemboliska tillstånd.

Ett exempel på alloimmuna effekter kan vara hemolytisk sjukdom hos den nyfödda på grund av Rh- eller ABO-sensibilisering, eller sensibilisering mot andra erytrocytantigener Kell, Duffy, Pp, etc. Ett annat exempel på alloimmuna störningar är avbrytande av graviditet på grund av att modern inte kan producera antikroppar som skyddar fostret från hennes immunaggression, på grund av makarnas kompatibilitet enligt HLA-systemet.

Det finns en omfattande litteratur om alla dessa frågor, men vissa författares ståndpunkter förkastas av andra forskares data. Randomiserade studier om betydelsen av vissa immunologiska aspekter vid missfall och olika behandlingsalternativ saknas praktiskt taget.

Kännetecken för immunstatus hos patienter med habituellt missfall

Med hänsyn till data från virologiska och bakteriologiska undersökningar verkar det som att en sådan ihållighet är förknippad med immunsystemets särdrag hos denna patientgrupp. Det finns ett extremt stort antal studier om detta ämne, men det finns praktiskt taget inga entydiga resultat.

Den totala bedömningen av absoluta index för cellulär immunitet hos kvinnor med haemitmissfall och ihållande blandad virusinfektion visade inga signifikanta skillnader mellan dessa index och de normativa.

En mer detaljerad individuell bedömning av indikatorerna för cellulär immunitet visade förändringar hos nästan alla kvinnor. Det totala CD3+-antalet motsvarade den normala nivån endast hos 20 %, hos 50 % var det minskat och hos 30 % var det förhöjt. Nästan alla kvinnor hade förändringar i CD4+-antalet: hos 47,5 % var det minskat och hos 50 % var det förhöjt. Hos 57,5 % av kvinnorna var CD8+ minskat, hos 20 % var det signifikant förhöjt och hos 22,5 % motsvarade det standardparametrarna. Som ett resultat av dessa förändringar ökade immunregleringsindexet (CD4+/CD8+-förhållandet) hos 30 % av kvinnorna och uppgick till 2,06+0,08, och hos 60 % minskade det och uppgick till 1,56+0,03, och endast hos 10 % av kvinnorna låg det inom det normala intervallet. Halten av naturliga mördarämnen CD16+ låg inom normalintervallet endast hos 15 % av kvinnorna, signifikant minskat hos 50 % och ökat hos 35 %. Antalet B-lymfocyter CD19+ var minskat hos 45 % och ökat hos 42,5 % av kvinnorna med habituellt missfall.

Således, när man studerade den cellulära kopplingen till immunitet hos alla kvinnor med haemitmissfall, avslöjades förändringar i den cellulära kopplingen till immunitet mot en minskning av alla indikatorer.

Jämförande analys av resultaten från studien av relativa index för lymfocytsubpopulationer avslöjade mer signifikanta förändringar än i den föregående gruppen. En statistiskt signifikant minskning av CD3+-halten observerades. Immunreglerande subpopulationer CD4+, CD8+, deras totala värde låg inom det normala intervallet, liksom i kontrollgruppen. Men när man jämför dem med varandra observerades en signifikant minskning av det relativa innehållet av T-hjälpare och T-suppressorer hos kvinnor med habituella missfall. Det immunreglerande indexet låg inom det normala intervallet. Det relativa innehållet av naturliga mördare (CD16+) hos kvinnor med habituella missfall var generellt högre än normativa data. Halten av B-lymfocyter låg inom det normala intervallet.

Således visade den strukturella analysen av subpopulationens sammansättning av perifera blodlymfocyter avvikelser från normen hos mer än 50% av kvinnorna mot en minskning av innehållet av T-lymfocyter, T-hjälpare och T-suppressorer och en ökning av innehållet av naturliga mördare hos nästan hälften av kvinnorna i studiegruppen.

Studier av humoral immunitet visade inga skillnader från de normativa parametrarna. De upptäckta förändringarna i immunprocesser på systemisk nivå kan generellt karakteriseras som tecken på måttlig sekundär immunbrist.

Av ovanstående framgår det tydligt att systemiska förändringar i immunsystemets cellulära och humorala länkar inte kan betraktas som avgörande faktorer som påverkar graviditetsprocessens förlopp och dess resultat. Det finns ett behov av att söka efter nya, mer känsliga tester än indikatorer på subpopulationssammansättningen av lymfocyter, vilka skulle kunna bli markörer för immunsystemets cellers funktionella tillstånd. I regleringen av det inflammatoriska svaret, inklusive kroniskt, spelar mediatorer av intercellulära interaktioner - cytokiner - en central roll.

Bland de immunologiska orsakerna till missfall under senare år har aktiveringen av CD19+5+ celler framhävts, vars huvudsakliga syfte är förknippat med produktionen av autoantikroppar mot hormoner som är avgörande för graviditetens normala utveckling: östradiol, progesteron, humant koriongonadotropin.

Den normala nivån av CD19 ⁺ 5 ⁺ -celler är från 2 till 10 %. Nivån över 10 % anses vara patologisk. Vid patologisk aktivering av CD19+5+ på grund av ökat innehåll av autoantikroppar mot hormoner upplever patienter lutealfasdefekt, otillräckligt svar på ägglossningsstimulering, "resistent äggstockssyndrom", för tidigt "åldrande" av äggstockarna och för tidig menopaus. Förutom den direkta effekten på de listade hormonerna åtföljs patologisk aktivitet hos dessa celler av otillräckliga reaktioner i endometriet och decidualvävnaden som förbereder implantation. Detta uttrycks i decidualinflammation och nekros, störningar i fibrinoidbildning och överdriven fibrinavsättning. Under graviditet observeras en långsam ökning av koriongonadotropin, skador på gulesäcken och subkorionhematom.

I över 20 år har studier genomförts i enlighet med WHO-programmet för att skapa ett acceptabelt preventivmedelsvaccin baserat på humant koriongonadotropin. För att framgångsrikt skapa ett vaccin var det nödvändigt att lösa problemen i samband med den låga immunogeniciteten hos humant koriongonadotropinmolekylen och den höga korsreaktiviteten med LH-, TSH- och FSH-molekyler. För närvarande har två verkningsmekanismer för det humant koriongonadotropinbaserade vaccinet beskrivits. För det första stör bindningen av antikroppar till humant koriongonadotropin hormonets interaktion med receptorn, vilket leder till regression av corpus luteum och utstötning av blastocyster. För det andra kan antikroppar mot humant koriongonadotropin förstärka antikroppsberoende cytotoxicitet hos T-lymfocyter riktade mot trofoblastceller som producerar humant koriongonadotropin. Vaccinet mot humant koriongonadotropin ansågs dock vara ineffektivt på grund av korsreaktion med gonadotropa hormoner, främst med LH. Ett försök gjordes att skapa ett vaccin baserat på produktion av antikroppar mot beta-subenheten av humant koriongonadotropin, vilket bestämmer den unika biologiska aktiviteten och immunologiska specificiteten hos detta hormon. Effektiviteten hos vaccinet baserat på humant koriongonadotropin är ganska hög. Enligt Talwar G. et al. (1994) noterades endast en graviditet under 1224 cykler med en titer av antikroppar mot humant koriongonadotropin över 50 ng/ml. Fertiliteten återställdes med en antikroppstiter under 35 ng/ml. Vaccinet har dock inte funnit tillämpning, eftersom humant koriongonadotropin måste administreras 3-5 gånger per år för att upprätthålla en viss antikroppstiter; nästan månatlig övervakning av antikroppstitern är nödvändig; Det finns rapporter om korsutveckling av hypotyreos vid långvarig användning av vaccinet, på grund av korsreaktion mellan koriongonadotropin och TSH, autoimmun aggression mot celler som innehåller receptorer för koriongonadotropin i äggstockar och äggledare. Data om graviditetsförloppet efter användning av vaccinet i djurförsök och hos kvinnor är mycket få och motsägelsefulla.

Antikroppar mot humant koriongonadotropin upptäcktes vid användning av gonadotropiner vid behandling av infertilitet och i IVF-program. Enligt Sokol R. et al. (1980) etablerades resistens mot behandlingen under tre behandlingskurer med läkemedel innehållande humant koriongonadotropin. I detta fall upptäcktes antikroppar som hade hög affinitet för humant koriongonadotropin, LH, och lägre affinitet för FSH. Baunstein G. et al. (1983) upptäckte antikroppar med låg affinitet och hög specificitet för humant koriongonadotropin i serum hos kvinnor efter användning av menopausalt gonadotropin och humant koriongonadotropin för behandling av infertilitet. Det föreslogs att dessa antikroppar kan leda till subkliniska aborter, vilka maskeras som infertilitet av okänd ursprung.

Enligt Pala A. et al. (1988) upptäcktes antikroppar mot humant koriongonadotropin i flera månader efter ett spontant missfall. Studien noterade att antikroppar mot humant koriongonadotropin kan störa bildandet av hCG-receptorkomplexet och blockera dess biologiska effekt. Enligt Tulppala M. et al. (1992) upptäcks antikroppar mot humant koriongonadotropin efter aborter, både spontana och artificiella. Författarna noterar att dessa antikroppar inte hämmades av tillsats av humant koriongonadotropin, och att vid artificiell sensibilisering med ett vaccin inaktiveras antikropparna genom tillsats av humant koriongonadotropin; de menar också att närvaron av antikroppar mot humant koriongonadotropin inte nödvändigtvis leder till missfall.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]