Det första stadiet av allergiska reaktioner har upptäckts, vilket öppnar nya möjligheter till förebyggande

Forskare från Duke-NUS Medical School har identifierat hur en händelsekedja börjar efter att en person kommer i kontakt med ett allergen som jordnötter, skaldjur, pollen eller dammkvalster. Deras upptäckt, publicerad i tidskriften Nature Immunology, kan leda till utvecklingen av läkemedel för att förhindra allvarliga allergiska reaktioner.

Mastceller, en typ av immunceller, är kända för att förväxla ett ofarligt ämne, såsom jordnötter eller dammkvalster, för ett hot och släpper ut den första vågen av bioaktiva kemikalier mot det upplevda hotet. När mastceller, som finns under huden, runt blodkärlen och i slemhinnorna i luftvägarna och mag-tarmkanalen, samtidigt släpper ut sina förlagrade bioaktiva ämnen i blodet, kan en omedelbar och systemisk chock uppstå, som kan vara dödlig. Utan omedelbart ingripande.

Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) lider mer än 10 % av världens befolkning av matallergier. När antalet allergier ökar, ökar också förekomsten av anafylaxi och astma orsakad av mat. I Singapore drabbar astma ett av fem barn, och födoämnesallergier är redan den främsta orsaken till anafylaktisk chock.

Duke-NUS-teamet har upptäckt att frisättningen av mastcellsgranuler som innehåller bioaktiva kemikalier kontrolleras av två komponenter i ett intracellulärt multiproteinkomplex som kallas inflammasomen. Fram till nu var dessa inflammasomproteiner kända för att spontant samlas i immunceller för att utsöndra lösliga kemikalier som varnar andra delar av immunsystemet när en infektion upptäcks.

Professor Soman Abraham, emeritusprofessor i patologi vid Duke University, som ledde studien medan han arbetade i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sa: "Vi fann att komponenter i inflammasomen spelade en förvånansvärt viktig roll för att transportera mastceller granulat som vanligtvis förpackas i mitten av cellen, mot cellytan, där de frigörs. Denna oväntade upptäckt ger oss ett exakt mål för intervention för att förhindra den kedja av händelser som initieras av mastceller som leder till anafylaktisk chock.

Professor Abraham och hans team tittade på möss som saknade ett av två inflammasomproteiner, NLRP3 eller ASC. När dessa djur exponerades för allergener upplevde de inte anafylaktisk chock.

Men anafylaktisk chock observerades när NLRP3- och ASC-proteinerna i mastceller sattes ihop och associerades med individuella intracellulära granuler, och bildade ett komplex som forskarna kallade en granulosom, vilket främjade rörelsen av granuler längs vägar som bildas av cytoskelettet inuti mastcell, liknande hur de "fästes till rälsspåren."

Dr Pradeep Bist, första medförfattare till uppsatsen och huvudutredare för Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sa: "När mastceller aktiveras, observerade vi den snabba rörelsen av granulat längs dynamiska vägar kända som mikrotubuli till cellmembranet, där dessa granuler omedelbart frigjordes från cellen. I mastceller som saknade NLRP3- eller ASC-proteiner fann vi dock inga tecken på intracellulär granulrörelse och inget av dessa granuler frigjordes."

Efter att ha demonstrerat rollen av NLRP3 och ASC i granulattransport vände sig teamet till kända inflammasomhämmare för att se om de kunde förhindra denna händelse.

Genom att använda ett inflammasomblockerande läkemedel som mycket liknar de i kliniska prövningar för att behandla kroniska inflammatoriska sjukdomar, kallat CY-09, gav de terapin till möss innan de injicerade allergenet. De fann att de i sin prekliniska modell effektivt kunde förhindra anafylaktisk chock med detta läkemedel.

Dr Andrea Mencarelli, från Institute of Immune Therapeutics vid Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, som var den första medförfattaren till uppsatsen när han arbetade vid Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Program, sa: "Det är anmärkningsvärt att använda ett läkemedel som specifikt blockerade aktiviteten hos inflammasomproteiner "Vi kunde selektivt blockera frisättningen av förlagrade mastcellskemikalier utan att påverka andra potentiellt fördelaktiga mastcellsfunktioner."

Även om det inte är ett botemedel, kan det erbjuda personer med svåra allergier ett nytt verktyg för att förhindra att en potentiellt farlig reaktion uppstår. För närvarande tas akuta behandlingar omedelbart efter att de första symtomen uppträder. Dessa behandlingar måste tillämpas inom ett snävt tidsfönster för att vara effektiva, och de har också allvarliga biverkningar.

"Jag kan se hur detta kan ge sinnesfrid för föräldrar till barn med svår matallergi när de ställs inför situationer där det är omöjligt att vara säker på att det inte finns någon risk för exponering. Även om vi inte vill inaktivera denna del av immunsystemet under långa perioder, kan det potentiellt ge kortsiktigt skydd", säger professor Abraham, vars team nu arbetar med att optimera doseringen och användningsfrekvensen av detta läkemedel för att uppnå de bästa skyddseffekterna mot anafylaktisk chock.

"Efter detta hoppas vi kunna göra samma sak för astma och allergiska hudreaktioner."

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean for Research vid Duke-NUS, sa: "Detta genombrott har en enorm översättningspotential och representerar ett paradigmskifte inte bara för vidare forskning utan också för att förbättra livskvaliteten för dem som riskerar att drabbas av allvarliga allergiska reaktioner Det är en stråle av hopp, särskilt för föräldrar till små barn som lever med konstant ångest."