Forskare har motbevisat den rådande teorin om uppkomsten av kolontumörer

Studien, ledd av forskare vid Weill Cornell Medical College, ger nya bevis för att de flesta kolorektala cancerformer börjar med förlusten av tarmstamceller innan de genetiska förändringar som orsakar cancer inträffar. Fynden, publicerade 29 maj i tidskriften Developmental Cell, utmanar befintliga teorier om uppkomsten av kolorektal cancer och föreslår nya sätt att diagnostisera sjukdomen innan den inträffar.

"Tarm- och ändtarmscancer är väldigt, väldigt heterogen, vilket under många år har gjort det svårt att klassificera dessa tumörer till målterapi", säger senior studieförfattare Dr. Jorge Moscat, professor i onkologi i patologi och Homer T. Hurst III. Vice ordförande för cellulär och onkopatobiologi vid institutionen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College. Denna heterogenitet, de olika egenskaperna hos tumörceller mellan patienter och även inom samma tumör, gör behandlingen särskilt utmanande.

Kokolorektala tumörer kan uppstå från två typer av precancerösa polyper: konventionella adenom och tandade adenom. Man trodde tidigare att konventionella adenom utvecklas från mutationer i normala stamceller som ligger längst ner i krypterna, gropliknande strukturer i tarmslemhinnan. Tandade adenom, å andra sidan, är förknippade med en annan typ av stamceller med fosteregenskaper som dyker upp mystiskt i krypternas spetsar. Forskare har beskrivit dessa förment olika processer för tumörbildning som "bottom-up" och "top-down".

"Vi ville bestämma exakt hur dessa två vägar börjar och utvecklas för att bättre förstå deras heterogenitet när cancer fortskrider", säger studiens huvudförfattare Dr Maria Diaz-Meco, Homer T professor i onkologi i patologi. Hurst vid avdelningen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College och medlem av Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medical College. Detta är särskilt viktigt för taggiga tumörer, som läkare ibland missar på grund av sin initialt platta form och som senare kan bli aggressiva cancerformer.

Medförfattare till studien är Dr. Hiroto Kinoshita och Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, postdoktorer vid avdelningen för patologi och laboratoriemedicin vid Weill Cornell Medical College.

Att upptäcka orsakerna till kolorektal cancer

Forskare har tidigare funnit att många kolorektala tumörer hos båda typerna av människor har onormalt låga nivåer av proteiner som kallas atypiskt proteinkinas C (aPKC). En ny studie undersökte vad som händer när aPKC-gener inaktiveras i djurmodeller och odlade intestinala organoider.

"Vi närmade oss det här projektet med teorier nerifrån och upp och uppifrån, men blev förvånade över att båda tumörtyperna visade förlust av intestinala stamceller efter inaktivering av aPKC-gener", säger Dr. Moscat, som också är medlem av Sandra och Edward Meyer vid Weill Cornell Medical College.

De karakteristiska apikala stamcellerna i tandade adenom uppstår först efter att de normala stamcellerna i botten av krypterna dör, vilket gör att strukturen i hela kryptan går i oordning. "Så vanlig cancer utvecklas nerifrån och upp, och tandad cancer utvecklas också nerifrån och upp", sa Dr. Moscat.

Fynden tyder på en ny enhetlig modell för uppkomsten av kolorektal cancer, där skador på tarmkryptor orsakar en minskning av uttrycket av aPKC-protein, vilket leder till förlust av normala stamceller i botten av kryptan. Utan dessa stamceller kan krypterna inte regenereras. För att överleva kan strukturen ge upphov till antingen en ersättningspopulation av regenerativa stamceller i botten eller mer fosterliknande stamceller i toppen. Dessa ersättningsceller kan sedan leda till cancer.

"Om vi bättre kan förstå hur aPKC-proteinuttryck regleras, skulle vi kunna kontrollera och förhindra tumörutveckling och bättre förstå tumörprogression", säger Dr. Maria Diaz-Meco.

Teamet studerar nu aPKC-uttrycksmönster i mänskliga tumörer i olika stadier med hopp om att utveckla molekylära tester som kan användas för tidig upptäckt av tumörer, klassificera tumörer hos patienter och utveckla bättre behandlingar.