Ny liten molekyl ger hopp i kampen mot antibiotikaresistens

Forskare vid University of Oxford har utvecklat en ny liten molekyl som kan undertrycka utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier och göra resistenta bakterier mer mottagliga för antibiotika. Forskningsresultaten publicerades i Chemical Science.

Den globala ökningen av antibiotikaresistenta bakterier är ett av de största hoten mot folkhälsan och utvecklingen, eftersom många vanliga infektioner blir allt svårare att behandla. Läkemedelsresistenta bakterier förväntas redan vara direkt ansvariga för cirka 1,27 miljoner dödsfall över hela världen varje år och bidra till ytterligare 4,95 miljoner dödsfall. Utan den snabba utvecklingen av nya antibiotika och antimikrobiella medel kommer denna siffra att öka avsevärt.

Ny forskning ledd av forskare från Ineos Oxford Institute for Antimicrobial Research (IOI) och Department of Pharmacology vid University of Oxford ger hopp om upptäckten av en liten molekyl som fungerar i kombination med antibiotika för att undertrycka utvecklingen av läkemedel resistens hos bakterier.

Ett av sätten att bakterier blir resistenta mot antibiotika är genom nya mutationer i deras genetiska kod. Vissa antibiotika (som fluorokinoloner) verkar genom att skada bakteriers DNA, vilket leder till celldöd. Denna DNA-skada kan dock utlösa en process som kallas "SOS-svaret" hos de drabbade bakterierna. SOS-svaret reparerar skadat DNA i bakterier och ökar graden av genetisk mutation, vilket kan påskynda utvecklingen av antibiotikaresistens. I en ny studie har forskare från Oxford identifierat en molekyl som kan undertrycka SOS-svaret och därigenom öka effektiviteten av antibiotika mot dessa bakterier.

Forskare studerade en serie molekyler som tidigare rapporterats öka känsligheten hos meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA) för antibiotika och förhindra SOS-svaret av MRSA. MRSA är en typ av bakterier som vanligtvis lever ofarligt på huden. Men om det kommer in i kroppen kan det orsaka en allvarlig infektion som kräver omedelbar behandling med antibiotika. MRSA är resistent mot alla beta-laktamantibiotika, såsom penicilliner och cefalosporiner.

Forskarna modifierade strukturen hos olika delar av molekylen och testade deras effekt mot MRSA i kombination med ciprofloxacin, ett fluorokinolonantibiotikum. Detta gjorde det möjligt att identifiera den mest potenta SOS-responsinhibitormolekylen, kallad OXF-077. I kombination med olika antibiotika från olika klasser gjorde OXF-077 dem mer effektiva för att förhindra synlig tillväxt av MRSA-bakterier.

I ett nyckelfynd testade teamet sedan känsligheten hos bakterier behandlade med ciprofloxacin under flera dagar för att fastställa hur snabbt resistens mot antibiotikan utvecklas med eller utan OXF-077. De fann att uppkomsten av ciprofloxacinresistens var signifikant undertryckt hos bakterier behandlade med OXF-077 jämfört med de som inte behandlades med OXF-077. Detta är den första studien som visar att en SOS-responshämmare kan undertrycka utvecklingen av antibiotikaresistens hos bakterier. Vid behandling av tidigare ciprofloxacin-resistenta bakterier återställde OXF-077 dessutom deras känslighet för antibiotikan till nivån av bakterier som inte hade utvecklat resistens.

Dessa resultat tyder på att OXF-077 är en användbar verktygsmolekyl för att ytterligare studera effekterna av SOS-responshämning i bakterier och för behandling av antibiotikaresistenta infektioner. Ytterligare forskning behövs för att testa dessa molekylers lämplighet för användning utanför laboratoriemiljön och kommer att ingå i det pågående arbetet mellan IOI och Oxfords farmakologiska avdelning för att utveckla nya molekyler för att bromsa och/eller vända utvecklingen av antibiotikaresistens.