Liten molekyl visar lovande för reparation av myelinskidan

När de behandlades med en ny proteinfunktionshämmare kallad ESI1, visade möss som härmar symtom på multipel skleros (MS) och laboratorieodlade mänskliga hjärnceller förmågan att reparera vitala myelinskidor, som skyddar hälsosam axonal funktion.

Detta genombrott, publicerat i tidskriften Cell verkar övervinna utmaningar som länge har hindrat tidigare försök att vända en form av nervskada som berövar personer med MS motorisk kontroll och kognitiv funktion avtar gradvis hos många människor när de åldras.

"Det finns för närvarande inga effektiva terapier för att reparera myelinskador vid förödande demyeliniserande sjukdomar som MS", säger studiens motsvarande författare Q. Richard Lu, Ph.D., en hjärnforskningsexpert vid Cincinnati Children's. "Dessa resultat är betydande eftersom de föreslår nya behandlingsvägar som potentiellt ändrar det terapeutiska fokuset från att hantera symtom till att aktivt främja myelinreparation och regenerering."

Stimulera läkning genom att ta bort hinder

Den kritiska insikten som ledde till de nya fynden var observationen att skadade områden i hjärnan vid MS fortfarande innehåller den typ av celler som behövs för att reparera myelinskada, men sjukdomen aktiverar andra celltyper och signaler som samverkar för att undertrycka reparationsfunktion.

Dessa nyttiga celler i hjärnan, som kallas oligodendrocyter, är ansvariga för att producera myelinskidor, som sveper runt nervcellernas axoner, som plastisolering runt en tråd. När det skyddande myelin skadas, oavsett om det beror på sjukdom eller slitage med åldern, störs nervsignaleringen. Beroende på vart de skadade nerverna leder kan dessa störningar påverka rörelse, syn, tänkande etc.

I huvudsak har forskargruppen hittat ett sätt att avblockera den undertryckta reparationsprocessen, och frigöra oligodendrocyter (OL) för att göra sitt jobb.

Att identifiera de genetiska förändringarna och signalerna som är involverade i processen för undertryckande av reparation och att hitta en liten molekylförening som kan vända undertryckningen har varit en utmanande uppgift. Projektet, som sträckte sig över mer än fem år, omfattade fyra medförfattare och 29 medförfattare från Cincinnati Children's, University of Cincinnati och 14 andra institutioner, inklusive universitet i Australien, Kina, Tyskland, Indien, Singapore och Storbritannien.

De viktigaste resultaten av teamet:

Identifiering av en mekanism som förhindrar myelinproduktion vid MS

Analys av bevarade obduktionsvävnader avslöjade att OL i MS-lesioner saknar ett aktiverande histonmärke som kallas H3K27ac, samtidigt som de uttrycker höga nivåer av två andra repressiva histonmärken, H3K27me3 och H3K9me3, associerade med undertryckande av genetisk aktivitet.

Hitta en förening som kan vända undertryckningen

Forskargruppen undersökte ett bibliotek med hundratals små molekylföreningar som är kända för att rikta sig mot enzymer som kan modifiera genuttryck och påverka undertryckta OL. Teamet fastställde att föreningen ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) var nästan fem gånger mer potent än någon annan undersökt förening.

Komponenten tredubblade nivåerna av det önskvärda histonmärket H3K27ac i OL, samtidigt som det dramatiskt minskade nivåerna av två repressiva histonmärken. Dessutom avslöjade studien ett nytt sätt på vilket ESI1 främjar skapandet av speciella membranfria regulatoriska noder, kända som "biomolekylära kondensat", inuti cellkärnan som kontrollerar fett- och kolesterolnivåer.

Dessa noder fungerar som kontaktpunkter för att öka produktionen av essentiella fetter och kolesterol som behövs för att skapa myelin, en viktig komponent i nervfibrer.

Demonstration av fördelar hos möss och laboratorieodlad mänsklig vävnad

I både åldrande och MS-härmande möss stimulerade ESI1-behandling myelinhöljeproduktionen och förbättrade förlorad neurologisk funktion. Testerna inkluderade spårning av genaktivering, mätning av mikroskopiska nya myelinskidor som omger axoner och observation av att behandlade möss utförde en vattenlabyrint snabbare.

Teamet testade sedan behandlingen på laboratorieodlade mänskliga hjärnceller. Teamet använde en typ av hjärnorganoid, myelinorganoider, som är mycket förenklade jämfört med en hel hjärna men som fortfarande producerar komplexa myeliniserande celler. När organoiderna exponerades för ESI1 förlängde behandlingen myelinskidan hos de myeliniserande cellerna, rapporterade studien.

Konsekvenser och nästa steg

MS är den mest kända av flera stora neurodegenerativa sjukdomar. De nya rönen kan inspirera till ett nytt tillvägagångssätt för att stoppa de degenerativa effekterna av dessa tillstånd, säger Lu.

Myelinregenereringsbehandlingar kan också vara till hjälp för personer som återhämtar sig från hjärn- och ryggmärgsskador.

Men den mest långtgående implikationen av studien är möjligheten att använda ESI1 eller liknande föreningar för att bromsa eller till och med vända den kognitiva förlusten som ofta uppstår med åldern. Många studier har visat att förlust av myelin spelar en roll i åldersrelaterad kognitiv förlust, säger Lu.

Mer forskning behövs dock för att avgöra om kliniska prövningar av ESI1 kan inledas som en potentiell behandling. Till exempel kan effekterna av ESI1 kräva modifiering genom att justera dosen och behandlingens varaktighet eller använda "pulserande terapi" under specifika tidsfönster. Mer forskning behövs också för att avgöra om ännu mer effektiva föreningar än ESI1 kan utvecklas.

"Denna studie är bara början", säger Lu. "Före upptäckten av ESI1 trodde de flesta forskare att misslyckande med remyelinisering vid MS berodde på att förfädersutvecklingen stoppades. Vi visar nu bevis på att omvänd hämning av aktivitet i OL som finns i den skadade hjärnan kan möjliggöra myelinregenerering." p>