Förbättring av mitokondrier vänder proteinackumulering vid åldrande och Alzheimers

Det har länge varit känt att ett kännetecken för Alzheimers sjukdom och de flesta andra neurodegenerativa sjukdomar är bildandet av olösliga proteinaggregat i hjärnan. Även vid normalt åldrande utan sjukdom ackumuleras olösliga proteiner.

Hintills har tillvägagångssätt för behandling av Alzheimers sjukdom inte tagit hänsyn till bidraget från proteinolöslighet som ett allmänt fenomen, utan har fokuserat på ett eller två olösliga proteiner. Nyligen avslutade forskare vid Buck Institute en systematisk studie i maskar som målar upp en komplex bild av sambandet mellan olösliga proteiner i neurodegenerativa sjukdomar och åldrande. Dessutom visade arbetet en intervention som kunde vända de toxiska effekterna av aggregaten genom att förbättra mitokondriell hälsa.

"Våra resultat tyder på att inriktning på olösliga proteiner kan ge en strategi för att förebygga och behandla olika åldersrelaterade sjukdomar", säger Edward Anderton, Ph.D., en postdoktor vid Gordon Lithgows laboratorium och en av de första författarna till studien publicerad i tidningen GeroScience.

"Vår studie visar hur bibehållande av friska mitokondrier kan bekämpa proteinaggregation i samband med både åldrande och Alzheimers sjukdom", säger Manish Chamoli, Ph.D., en postdoktor i laboratoriet av Gordon Lithgow och Julie Andersen, och en av de första författarna till studien. "Genom att förbättra mitokondriell hälsa kan vi potentiellt bromsa eller vända dessa skadliga effekter och erbjuda nya behandlingar för både åldrande och åldersrelaterade sjukdomar."

Resultaten bekräftar den gerontologiska hypotesen

Det starka sambandet mellan olösliga proteiner som bidrar till normalt åldrande och sjukdom stöder också en bredare bild av hur åldrande och relaterade sjukdomar uppstår.

"Vi skulle hävda att detta arbete stöder den gerontologiska hypotesen att det finns en gemensam väg till både Alzheimers sjukdom och åldrandet i sig. Åldrande orsakar sjukdom, men de faktorer som leder till sjukdom uppstår mycket tidigt i livet," - sa Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, vicepresident för akademiska frågor och senior författare till studien.

Det faktum att teamet upptäckte ett kärnolösligt proteom berikat med många proteiner som inte tidigare hade övervägts skapar nya mål för forskning, sa Lithgow. "På sätt och vis väcker det frågan om vi bör titta på hur Alzheimers sjukdom ser ut hos mycket unga människor", sa han.

Bortom amyloid och tau

Det mesta av forskningen om Alzheimers sjukdom har hittills fokuserat på ackumulering av två proteiner: amyloid beta och tau. Men det finns faktiskt tusentals andra proteiner i dessa olösliga aggregat, sa Anderton, och deras roll i Alzheimers sjukdom var okänd. Dessutom har deras laboratorium och andra observerat att under den normala åldrandeprocessen utan sjukdom, uppstår också en ansamling av olösliga proteiner. Dessa olösliga proteiner från gamla djur, när de blandas med amyloid beta in vitro, påskyndar amyloidaggregationen.

Teamet frågade sig själva vad sambandet var mellan ackumuleringen av Alzheimers aggregat och åldrande utan sjukdomen. Med fokus på amyloid beta använde de en stam av den mikroskopiska masken Caenorhabditis elegans, som länge använts i åldrandeforskning, som var genetiskt modifierad för att producera humant amyloidprotein.

Anderton sa att teamet misstänkte att amyloid beta kan orsaka en viss grad av olöslighet i andra proteiner. "Vi fann att amyloid beta orsakar massiv olöslighet, även hos mycket unga djur," sa Anderton. De fann att det finns en undergrupp av proteiner som verkar vara mycket känsliga för olöslighet, antingen på grund av tillsatsen av amyloid beta eller under den normala åldrandeprocessen. De kallade denna sårbara delmängd för "det olösliga kärnproteomet."

Teamet visade också att kärnan i det olösliga proteomet är fylld med proteiner som redan har kopplats till olika neurodegenerativa sjukdomar utöver Alzheimers, inklusive Parkinsons, Huntingtons och prionsjukdomar.

"Vår studie tyder på att amyloid kan fungera som en drivkraft för denna normala åldersrelaterade aggregering," sa Anderton. "Vi har nu tydliga bevis, tror jag för första gången, att både amyloid och åldrande påverkar samma proteiner på liknande sätt. Det är fullt möjligt en ond cirkel där åldrande orsakar olöslighet, och amyloid beta också orsakar olöslighet, och de bara förstärker varje annat."

Amyloidprotein är mycket giftigt för maskar, och teamet ville hitta ett sätt att vända denna toxicitet. "Eftersom hundratals mitokondriella proteiner blir olösliga både under åldrande och efter uttryck av amyloid beta, tänkte vi att om vi kunde förbättra kvaliteten på mitokondriella proteiner med en förening, så kanske vi skulle kunna vända några av de negativa effekterna av amyloid beta," sa Anderton. Det är precis vad de hittade med urolitin A, en naturlig metabolit som produceras i tarmen när vi äter hallon, valnötter och granatäpplen som är känd för att förbättra mitokondriernas funktion: det fördröjde de toxiska effekterna av amyloid beta avsevärt.

"Det som stod klart från våra data var vikten av mitokondrier," sa Anderton. En slutsats, säger författarna, är att mitokondriell hälsa är avgörande för den allmänna hälsan. "Mitokondrier har ett starkt samband med åldrande. De har ett starkt samband med amyloid beta," sade han. "Jag tror att vår studie är en av de få som visar att olösligheten och aggregeringen av dessa proteiner kan vara en länk mellan de två processerna."

"Eftersom mitokondrier är så viktiga för allt detta, är ett sätt att bryta nedgångscykeln att ersätta skadade mitokondrier med nya mitokondrier," sa Lithgow. "Hur gör man det här? Du måste träna och äta en hälsosam kost."