Forskare identifierar mutationer som skyddar mot B-cellscancer
Senast recenserade: 14.06.2024
Allt iLive-innehåll är mediekontrollerat eller faktiskt kontrollerat för att säkerställa så mycket faktuell noggrannhet som möjligt.
Vi har strikta sourcing riktlinjer och endast länk till välrenommerade media webbplatser, akademiska forskningsinstitut och, när det är möjligt, medicinsk peer granskad studier. Observera att siffrorna inom parentes ([1], [2] etc.) är klickbara länkar till dessa studier.
Om du anser att något av vårt innehåll är felaktigt, omodernt eller på annat sätt tveksamt, välj det och tryck på Ctrl + Enter.
Forskare vid University of Texas Southwestern Medical Center kunde undertrycka leukemi och lymfom i en musmodell som är genetiskt predisponerad för dessa cancerformer genom att helt eller delvis utarma ett protein som kallas midnolin i B-celler.
Deras resultat, publicerade i Journal of Experimental Medicine, kan leda till utvecklingen av nya behandlingar för dessa sjukdomar som undviker de allvarliga biverkningarna av nuvarande terapier.
"Vi använde en rent genetisk metod för att hitta ett läkemedelsmål, och detta mål visade sig vara sensationellt eftersom B-cellsleukemier och lymfom är starkt beroende av det, medan de flesta värdvävnader inte är det", säger studieledaren Bruce Beutler, MD, är chef för Center for Genetic Host Defense och professor i immunologi och internmedicin vid University of Texas Southwestern Medical Center.
Dr. Bütler, som fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2011 för sin upptäckt av en viktig grupp patogensensorer kända som Toll-like receptorer som finns på immunceller, har länge använt mutagenes – införandet av mutationer i djurmodellernas gener av utsätta dem för kemikalier. Ett ämne som kallas N-etyl-N-nitrosourea (ENU) som ett nyckelverktyg för att studera genfunktion.
Beutlers laboratorium utvecklade nyligen en metod som kallas automatiserad meiotisk kartläggning (AMM), som spårar ovanliga egenskaper hos mutanta möss tillbaka till orsakande mutationer, och därigenom identifierar gener som är nödvändiga för att upprätthålla normal fysiologi.
Mutagenes orsakar ofta utveckling av genetiska sjukdomar hos djur, vilket ger insikt i de påverkade genernas funktion genom att studera avvikelserna hos djur. Men, som Dr. Beutler förklarade, kan mutationer också ge skydd mot sjukdomar.
Exempel inkluderar mutationer som skyddar personer med hiv eller personer med ärftlig sicklecellssjukdom från att utveckla symtom. De mekanismer som ligger bakom vissa skyddande mutationer har inspirerat utvecklingen av läkemedel för att behandla olika sjukdomar.
Forskare letade efter skyddande mutationer för immunsjukdomar och testade mutantmöss för immunceller med ovanliga egenskaper. I flera uppsättningar av djur med ovanligt låga antal B-celler – en viktig komponent i det adaptiva immunsystemet som är ansvarigt för att producera antikroppar – använde forskarna AMM för att spåra denna brist till mutationer i mynolin, ett protein som främst finns i B-celler.
Även om djur som helt saknar midnolin dör under utvecklingen före födseln, har mildare mutationer, inklusive några som introducerats genom genetiska tekniker som tar bort genen i vuxen ålder, inte orsakat någon uppenbar skada.
Plasmacellproduktion efter immunisering med TD-antigen β-galaktosidas i Mb1-Cre;Midn fl/fl möss. (A och B) Representativa flödescytometridiagram av (A) och antal (B) av plasmaceller i benmärgen hos 8 veckor gamla Mb1-Cre;Midn fl/fl och Midn fl/fl möss efter immunisering med β- galaktosidas. (C) Totalt antal benmärgsceller per lårben. (D) Plasmacellisoleringsstrategi. Källa: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Forskare minskade eller eliminerade signifikant midnolin hos möss som är genetiskt predisponerade för B-cellsleukemier och lymfom, cancer där B-celler delar sig okontrollerat. Även om möss med normala nivåer av midnolin dog av dessa sjukdomar efter 5 månader, utvecklade de flesta av de med mindre eller inget midnolin aldrig maligna tumörer.
Ytterligare experiment visade att midnolins roll i B-celler är att stimulera aktiviteten hos proteasomer, cellulära organeller som återvinner skadade eller inte längre behövs proteiner. Vissa terapier som för närvarande används för att behandla B-cellsleukemier och lymfom fungerar genom att hämma proteasomaktivitet, ungefär som borttagning av midnolin gör, förklarade Dr. Beutler.
Men till skillnad från dessa läkemedel, som har många potentiellt allvarliga biverkningar, verkade eliminering eller minskning av midnolin i djurmodeller inte ha negativa konsekvenser.
Framtida forskning kommer att fokusera på att utveckla läkemedel som hämmar midnolin, vilket i slutändan kan utgöra grunden för nya behandlingar för B-cellscancer.