Betydelsen av immunsystemets rytmik för tumörtillväxt

Genom att studera modifieringar av tumörers immunförsvar under dagen visar forskare från Genèves universitet och Ludwig-Maximilians universitet i München deras inverkan på diagnos och behandling av patienter.

De mest lovande antitumörbehandlingarna som finns tillgängliga för närvarande är immunterapier, som syftar till att stärka patienters immunförsvar i kampen mot cancer. Trots dessa metoders höga effektivitet i vissa fall är deras framgång ibland en besvikelse. Hur kan denna variation förklaras?

I tidigare studier har ett team från Genèves universitet (UNIGE) och Ludwig-Maximilians-universitetet i München (LMU) funnit att immunsystemets rytmicitet är viktig för tumörtillväxt. Samma forskare har nu visat att tumörers immunprofil varierar avsevärt beroende på vilken tid på dygnet biopsier tas.

Dessa tillfälliga förändringar kan leda till feldiagnoser och olämplig behandling. Dessutom kan vissa tidigare ignorerade terapeutiska mål visa sig vara nyckeln till att bekämpa sjukdomen. Resultaten, som publiceras i tidskriften Cell, kan få betydande konsekvenser för klinisk vård och läkemedelsutveckling.

År 2022 observerade ett forskarteam lett av Christoph Scheiermann, professor vid institutionen för patologi och immunologi och Centrum för inflammationsforskning vid UNIGE:s medicinska fakultet och Münchens universitet, ett oväntat fenomen: tumörernas tillväxt och svårighetsgrad var kopplad till immuncellernas dygnsrytm. ”Men för att använda dessa resultat i ett kliniskt sammanhang behövde vi förstå deras detaljer i en modell nära verkligheten”, säger Scheiermann.

För att göra detta injicerade forskarna en grupp möss med melanomceller och samlade sedan in de resulterande tumörerna vid olika tider på dagen två veckor senare. Beroende på tid på dagen och därmed djurets immunaktivering varierade antalet immunceller, såväl som deras typ och egenskaper, avsevärt. Detta kan ha viktiga konsekvenser i kliniska miljöer.

Källa: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"På sjukhuset genomgår patienterna en biopsi för att identifiera tumören och dess immunologiska egenskaper", förklarar Scheierman. "Behandling, och i synnerhet immunterapi, bestäms sedan baserat på denna bedömning. Beroende på tidpunkten för biopsin kan antalet infiltrerade immunceller vara mycket högt – och tumören klassificeras som 'het' – eller mycket lågt ('kall'), trots att det är samma tumör. Att göra en biopsi vid fel tidpunkt kan leda till en felaktig diagnos."

En titt på tidpunkten för immunterapier

För att komma så nära den kliniska verkligheten som möjligt tillämpade forskarna två godkända och allmänt använda behandlingar på sina mössgrupper: CAR-T-celler (specifikt konstruerade för att känna igen och rikta in sig på tumörspecifika proteiner) och immunkontrollpunktshämmare, som undertrycker immunförsvarets naturliga bromsar för att öka dess aktivering mot tumörer.

"När dessa behandlingar gavs vid fel tidpunkt hade de ingen effekt. När de gavs vid rätt tidpunkt kunde tumörbördan minskas avsevärt", förklarar Scheierman. "Antalet immunceller som finns eller saknas i tumören är en faktor, men det är även deras egenskaper och beteende."

Beroende på moduleringen av de molekylära element som används för att skapa dessa behandlingar blir tidpunkten för deras tillämpning avgörande. Vid rätt tidpunkt identifieras de celler som ska förstöras omedelbart. Vid fel tidpunkt uttrycks målmolekylerna på en lägre nivå och läkemedlet har ingen effekt.

Anpassning av scheman och behandlingsmetoder

Dessa studier på möss stöds av analyser av patienters överlevnad efter immunterapier. Morgonbehandling – vid immunaktiveringens topp hos människor – är systematiskt associerad med bättre överlevnad. Studier planeras för att bedöma effekten av att ändra tidpunkten för screening och behandling på patienter. Andra projekt kommer att utforska potentiella läkemedelsmål som hittills har underskattats.

Dessutom har dessa upptäckter om immunrytmer ännu bredare implikationer: å ena sidan, när det gäller personlig medicin, för att anpassa terapeutiska metoder till patienternas tidsprofiler (10–20 % av människorna har en biologisk rytm som inte sammanfaller med den allmänna befolkningen), och i samband med andra patologier, särskilt autoimmuna sjukdomar.