Sömnen rensar hjärnan från toxiner och metaboliter

En nyligen publicerad studie i tidskriften Nature Neuroscience fann att hjärnans rensning minskar under anestesi och sömn.

Sömn är ett tillstånd av sårbar inaktivitet. Med tanke på riskerna med denna sårbarhet har det föreslagits att sömn kan ge vissa fördelar. Det har föreslagits att sömn rensar ut gifter och metaboliter från hjärnan via det glymfatiska systemet. Detta förslag har viktiga implikationer; till exempel kan minskad eliminering av gifter på grund av kroniskt dålig sömn förvärra Alzheimers sjukdom.

Mekanismerna och anatomiska vägarna genom vilka toxiner och metaboliter elimineras från hjärnan är fortfarande oklara. Enligt den glymfatiska hypotesen eliminerar det basala vätskeflödet, drivet av hydrostatiska tryckgradienter från arteriella pulsationer, aktivt salter från hjärnan under långsam sömn. Dessutom ökar sederande doser av anestetika clearance. Huruvida sömn ökar clearance genom ökat basalt flöde är fortfarande okänt.

I denna studie mätte forskarna vätskerörelser och hjärnclearance hos möss. Först bestämde de diffusionskoefficienten för fluoresceinisotiocyanat (FITC)-dextran, ett fluorescerande färgämne. FITC-dextran injicerades i nucleus caudatus och fluorescens mättes i frontala cortex.

Initiala experiment innebar att man väntade på steady state, blekte färgämnet i en liten volym vävnad och bestämde diffusionskoefficienten genom att mäta den oblekta färgens rörelsehastighet in i det blekta området. Tekniken validerades genom att mäta diffusionen av FITC-dextran i hjärnsimulerande agarosgeler som modifierades för att approximera hjärnans optiska absorption och ljusspridning.

Resultaten visade att diffusionskoefficienten för FITC-dextran inte skilde sig mellan det sövda tillståndet och sömntillståndet. Teamet mätte sedan hjärnclearance i olika vakenhetstillstånd. De använde en liten volym av det fluorescerande färgämnet AF488 i möss som injicerades med saltlösning eller bedövningsmedel. Detta färgämne rörde sig fritt i parenkymet och kunde hjälpa till att exakt kvantifiera hjärnclearance. Jämförelser gjordes också mellan vaket tillstånd och sömntillstånd.

Vid maximala koncentrationer var clearance 70–80 % hos möss behandlade med saltlösning, vilket indikerar att normala clearancemekanismer inte försämrades. Clearance minskade dock signifikant när anestetika (pentobarbital, dexmedetomidin och ketamin-xylazin) användes. Dessutom minskade clearance även hos sovande möss jämfört med vakna möss. Diffusionskoefficienten skilde sig dock inte signifikant mellan det sövda och sovande tillståndet.

A. Tre eller fem timmar efter injektion av AF488 i CPu frystes hjärnorna och skars i 60 μm tjocka kryosnitt. Den genomsnittliga fluorescensintensiteten för varje snitt mättes med fluorescensmikroskopi; medelintensiteterna för grupper om fyra snitt beräknades sedan.

B. Medelfluorescensintensiteten omvandlades till koncentration med hjälp av kalibreringsdata som presenteras i kompletterande figur 1 och ritades mot anteroposteriort avstånd från injektionspunkten för vakna (svarta), sovande (blå) och KET-XYL-anestesi (röd) tillstånd. Överst är data vid 3 timmar. Nederst är data vid 5 timmar. Linjerna representerar Gaussiska anpassningar till data, och felstaplarna visar 95 % konfidensintervall. Vid både 3 och 5 timmar var KET-XYL-koncentrationerna under anestesi (P < 10⁻⁶ vid 3 timmar; P < 10⁻⁶ vid 5 timmar) och sömn (P = 0,0016 vid 3 timmar; P < 10⁻⁴ vid 5 timmar) signifikant högre än de under vakenhet (tvåvägs ANOVA med Bonferroni-Holm multipel jämförelsekorrigering).

C. Representativa bilder av hjärnsektioner på olika avstånd (anteroposterior) från injektionsstället för AF488 efter 3 timmar (de tre övre raderna) och efter 5 timmar (de tre nedre raderna). Varje rad representerar data för tre vakna tillstånd (vaken, sömn och KET-XYL-anestesi).

Studien fann att hjärnclearance minskade under anestesi och sömn, vilket motsäger tidigare rapporter. Clearance kan variera mellan anatomiska platser, men variationsgraden kan vara liten. Hämningen av clearance av ketamin-xylazin var dock signifikant och oberoende av plats.

Nicholas P. Franks, en av studiens författare, sa: ”Forskningsfältet har varit så fokuserat på idén om städning som en av de viktigaste anledningarna till att vi sover att vi blev mycket överraskade av de motsatta resultaten.”

Det är särskilt viktigt att notera att resultaten avser en liten volym färgämne som rör sig fritt i det extracellulära utrymmet. Större molekyler kan uppvisa ett annat beteende. Dessutom är de exakta mekanismerna genom vilka sömn och anestesi påverkar hjärnclearance fortfarande oklara; dessa fynd utmanar dock uppfattningen att sömnens primära funktion är att rena hjärnan från gifter.