Nanomaterial som efterliknar proteiner kan behandla neurodegenerativa sjukdomar

Ett nytt nanomaterial som härmar proteiners beteende kan vara en effektiv behandling för Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar. Nanomaterialet förändrar interaktionen mellan två viktiga proteiner i hjärnceller, vilket kan ha en kraftfull terapeutisk effekt.

De innovativa resultaten, som nyligen publicerades i tidskriften Advanced Materials, möjliggjordes tack vare ett samarbete mellan forskare från University of Wisconsin-Madison och nanomaterialingenjörer från Northwestern University.

Arbetet fokuserar på att förändra interaktionen mellan två proteiner som tros vara involverade i utvecklingen av sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och amyotrofisk lateralskleros (ALS).

Det första proteinet kallas Nrf2, vilket är en specifik typ av protein som kallas transkriptionsfaktor och som slår på och av gener inuti celler.

En av Nrf2:s viktiga funktioner är dess antioxidativa effekt. Även om olika neurodegenerativa sjukdomar uppstår från olika patologiska processer, förenas de av den toxiska effekten av oxidativ stress på neuroner och andra nervceller. Nrf2 bekämpar denna toxiska stress i hjärnceller och hjälper till att förhindra utvecklingen av sjukdomar.

Professor Jeffrey Johnson vid University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy och hans fru Delinda Johnson, seniorforskare vid samma fakultet, har i årtionden studerat Nrf2 som ett lovande mål för behandling av neurodegenerativa sjukdomar. År 2022 upptäckte paret Johnson och deras kollegor att ökad Nrf2-aktivitet i en specifik typ av hjärncell, astrocyter, hjälper till att skydda neuroner i musmodeller av Alzheimers sjukdom, vilket leder till avsevärt minskad minnesförlust.

Medan tidigare forskning antytt att ökad Nrf2-aktivitet skulle kunna vara grunden för behandling av Alzheimers sjukdom, har forskare haft svårt att effektivt rikta in sig på proteinet i hjärnan.

"Det är svårt att få in läkemedel i hjärnan, men det har också varit väldigt svårt att hitta läkemedel som aktiverar Nrf2 utan många biverkningar", säger Jeffrey Johnson.

Nu har ett nytt nanomaterial anlänt. Det syntetiska materialet, känt som en proteinliknande polymer (PLP), är utformat för att binda till proteiner som om det vore ett protein i sig. Denna nanoskaliga efterlikning skapades av ett team lett av Nathan Giannenchi, professor i kemi vid Northwestern University och medlem av universitetets International Nanoscience Institute.

Giannecchi har utformat flera PLP:er för att rikta in sig på olika proteiner. Denna specifika PLP är utformad för att förändra interaktionen mellan Nrf2 och ett annat protein som kallas Keap1. Interaktionen mellan dessa proteiner, eller signalväg, är ett välkänt mål för behandling av många tillstånd eftersom Keap1 kontrollerar när Nrf2 reagerar på och bekämpar oxidativ stress. Under normala förhållanden är Keap1 och Nrf2 associerade, men vid stress frisätter Keap1 Nrf2 för att utföra sin antioxidantfunktion.

"Det var precis under ett samtal som Nathan och hans kollegor på Grove Biopharma, ett startupföretag som fokuserar på terapeutisk målinriktning av proteininteraktioner, nämnde för Robert att de planerade att rikta in sig på Nrf2", säger Johnson. "Och Robert sa: 'Om du ska göra det, borde du ringa Jeff Johnson.'"

Snart diskuterade Johnson och Giannenchi möjligheten att University of Wisconsin-Madison-laboratoriet skulle tillhandahålla hjärncellerna från musmodeller som behövs för att testa Giannenchis nanomaterial.

Jeffrey Johnson säger att han inledningsvis var något skeptisk till PLP-metoden, med tanke på hans obekanthet med den och den allmänna svårigheten att exakt rikta in sig på proteiner i hjärnceller.

"Men så kom en av Nathans elever hit och använde det på våra celler, och, jäklar, det fungerade riktigt bra", säger han. "Sedan började vi verkligen med det."

Studien fann att Giannecchis PLP var mycket effektiv på att binda till Keap1, vilket frigjorde Nrf2 att ackumuleras i cellkärnor och förstärkte dess antioxidantfunktion. Viktigt är att det gjorde det utan att orsaka oönskade biverkningar som stör andra Nrf2-aktiveringsstrategier.

Även om detta arbete utfördes på celler i kultur planerar Johnson och Giannecchi nu att genomföra liknande studier på musmodeller av neurodegenerativa sjukdomar, en forskningsinriktning de inte hade förväntat sig att fortsätta med men nu är entusiastiska över att fortsätta med.

”Vi har inte expertisen för att göra biomaterial”, säger Delinda Johnson. ”Så att få detta från Northwestern och sedan vidareutveckla den biologiska sidan här vid University of Wisconsin visar att den här typen av samarbeten är verkligen viktiga.”