Proteiner i blodet kan varna för cancer mer än sju år innan den diagnostiseras

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature Communications undersökte brittiska forskare sambanden mellan 1 463 plasmaproteiner och 19 cancerformer med hjälp av observations- och genetiska metoder hos deltagare från UK Biobank. De fann 618 samband mellan protein och cancer och 317 cancerbiomarkörer, inklusive 107 fall som upptäckts under de sju åren före cancerdiagnosen.

Proteiner spelar en nyckelroll i de flesta biologiska processer, inklusive cancerutveckling, och vissa är kända riskfaktorer eller biomarkörer för cancer. Medan tidigare studier har identifierat enskilda proteiner associerade med cancer, möjliggör nya multiplexproteomikmetoder samtidig bedömning av proteiner i stor skala, särskilt de som fortfarande är outforskade i samband med cancerrisk.

Prospektiva studier möter utmaningar på grund av förvirrande faktorer och bias, men genetiska variationer som påverkar proteinnivåerna ger ytterligare bevis. Genetiska prediktorer, särskilt cis-pQTL:er (protein quantitative trait loci), ger robusta bevis för samband mellan proteiner och cancer. Integrering av observations- och genetiska metoder ökar sannolikheten för att identifiera proteiner som kan vara orsakssamband med cancerutveckling och progression.

Denna kombinerade metod hjälper till att bättre förstå cancerbiologi, identifiera terapeutiska mål och upptäcka diagnostiska biomarkörer. Därför använde forskarna i denna studie en integrerad multiomikstrategi som kombinerar prospektiva kohort- och exomanalyser för att identifiera proteiner som potentiellt är involverade i cancerets etiologi.

Studien använde data från UK Biobank, en prospektiv kohort av 44 645 vuxna (efter exklusioner), i åldrarna 39–73 år, med en median uppföljningstid på 12 år. Deltagarna genomgick en bedömning som inkluderade ett frågeformulär, antropometriska mätningar och blodprovsinsamling. Plasmaprover analyserades med Olink Proximity Extension Assay för att kvantifiera 1463 proteiner. Data om cancer och dödsfall erhölls genom koppling till nationella register. Exomsekvenseringsdata användes för att undersöka genetiska samband med proteinnivåer.

Resultat och diskussion Observationsanalyser omfattade 4921 cancerfall med en medianålder på 66,9 år. Personer som utvecklade cancer visade sig ha högre ålder, högre nivåer av beroende och en familjehistoria av cancer jämfört med det totala analysurvalet. Kvinnor med cancer hade färre barn, tidigare menstruation, högre nivåer av postmenopausal status, användning av hormonersättningsterapi och ingen användning av p-piller.

Totalt 371 proteiner visade signifikanta samband med risken för minst en cancertyp, vilket resulterade i 618 protein-cancersamband. Av dessa samband var 304 associerade med proteiner berikade med mRNA-uttryck i kandidatvävnader eller celler av cancerursprung. De flesta sambanden hittades för proteiner associerade med hematologiska cancerformer med högt mRNA-uttryck i B-celler eller T-celler, men samband hittades också med proteiner med högt mRNA-uttryck i olika andra vävnader, såsom lever, njure, hjärna, mage, lunga, tjocktarm, matstrupe och endometrium.

Hematologiska maligniteter, inklusive non-Hodgkins lymfom (NHL), diffust storcelligt B-celligt non-Hodgkins lymfom (DLB-celligt non-Hodgkins lymfom), leukemi och multipelt myelom, stod för mer än hälften av de identifierade sambanden.

Signifikanta samband inkluderade TNFRSF13B och SLAMF7 med risk för multipelt myelom, PDCD1 och TNFRSF9 med risk för NHL, och FCER2 och FCRL2 med risk för leukemi. Dessutom har samband funnits med levercancer (t.ex. IGFBP7 och IGFBP3), njurcancer (t.ex. HAVCR1 och ESM1), lungcancer (t.ex. WFDC2 och CEACAM5), matstrupscancer (t.ex. REG4 och ST6GAL1), kolorektal cancer (t.ex. AREG och GDF15), magcancer (t.ex. ANXA10 och TFF1), bröstcancer (t.ex. STC2 och CRLF1), prostatacancer (t.ex. GP2, TSPAN1 och FLT3LG), endometriecancer (t.ex. CHRDL2, KLK4 och WFIKKN1) och äggstockscancer (t.ex. DKK4 och WFDC2).

Färre samband hittades för cancer i bukspottkörteln, sköldkörteln, melanom eller läpp- och munhålan. Analyser av sjukdomsvägarna tydde på att det adaptiva immunsvaret kan spela en roll vid hematologiska cancerformer. Minimal heterogenitet hittades efter stratifiering av samband efter kön.

Totalt 107 samband mellan protein och cancer förblev signifikanta sju år efter blodprovtagning, och genetiska analyser stödde 29 av dem. Dessutom stöddes fyra samband av både långtidsdata (>7 år) och analyser inklusive cis-pQTL och exome proteingenetiska poäng (exGS): NHL var associerat med CD74 och TNFRSF1B, leukemi med ADAM8 och lungcancer med SFTPA2. Resultaten identifierade 38 proteiner associerade med cancerrisk som också är måltavlor för nuvarande godkända läkemedel, vilket indikerar deras potential för terapeutisk användning för att minska cancerrisken.

Även om detta är den största kohortstudien som undersöker cirkulerande proteiner och cancer, var analysen begränsad till proteinnivåer vid baslinjen, vilket kan ha lett till en underskattning av risker på grund av medelvärdesbiaserad regression. Det fanns också begränsad statistisk styrka för sällsynta cancerformer och underrepresenterade populationer, vilket krävde ytterligare studier i olika kohorter.

Sammanfattningsvis identifierade studien flera samband mellan blodproteiner och cancerrisk, av vilka många upptäcktes upp till sju år före cancerdiagnos. Genetiska analyser bekräftade deras potentiella roll i cancerutveckling. Dessutom kan resultaten bidra till att identifiera proteiner som kan underlätta tidig upptäckt av cancerstadier hos riskpersoner, vilket erbjuder lovande biomarkörer för tidig diagnos och förbättrade patientresultat.