Ny upptäckt kan leda till effektivare behandlingar av läkemedelsresistent leukemi

Forskare från Duke-NUS Medical School och kollegor har identifierat en ärftlig genetisk variation som är vanlig bland östasiater och som bidrar till läkemedelsresistens och accelererad cancercellstillväxt hos patienter med kronisk myeloisk leukemi. För att åtgärda detta har teamet utvecklat en innovativ metod som riktar sig mot MCL-1-proteinet, vilket har visat lovande resultat i laboratoriet och visat effekt på att döda cancerceller som är resistenta mot traditionella behandlingar. Resultaten, som publiceras i tidskriften Leukemia, belyser vikten av genetisk profilering för att utveckla mer precisa och effektiva behandlingar för patienter med cancer.

Ungefär en sjättedel av alla cancerfall är kopplade till genetiska variationer, men få studier har undersökt hur detta påverkar behandlingsresultaten. Teamet fokuserade på en ärftlig genetisk variation som drabbar patienter med leukemi.

År 2020 stod leukemi (blodcancer) för cirka 2,5 % av alla nya cancerfall och 3,1 % av dödsfallen världen över. Kronisk myeloisk leukemi (KML) är en subtyp som främst drabbar benmärgen, som producerar blodkroppar.

Forskare vid Duke-NUS har, tillsammans med partners som Singapore General Hospital och The Jackson Laboratory, utvecklat den första prekliniska modellen av en gemensam genetisk variation i östasiatiska befolkningar, inklusive kineser, japaner och koreaner. Omkring 12–15 % av människorna från denna region har en ärftlig genetisk variation i ett protein som kallas BCL-2 interagerande dödsmediator (BIM), vilket spelar en viktig roll för att reglera celldöd och ta bort skadade eller oönskade celler. Många cancerbehandlingar aktiverar denna process för att döda tumörceller.

Forskarna genomförde en serie experiment med en specialdesignad modell och visade att variationen leder till bildandet av alternativa versioner av BIM-proteinet, vilket hjälper cancerceller att undvika döden. Som ett resultat lever tumörceller längre och förökar sig mer aggressivt, vilket bidrar till sjukdomens utveckling.

En av de vanligaste behandlingarna för kronisk myeloisk leukemi är en klass av läkemedel som kallas tyrosinkinashämmare, varav imatinib är en av de vanligaste. Patienter med BIM-varianten svarar dock dåligt på imatinib, och färre cancerceller dödas av behandlingen.

Studien fann att leukemiceller med BIM-variationen hade högre överlevnadsgrad än celler utan variationen. Dessa celler var resistenta mot den celldöd som normalt orsakas av imatinib, vilket gjorde att leukemin kunde utvecklas mer aggressivt.

Dr Giselle Na, forskare vid Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme och förstaförfattare till studien, kommenterade: "Vi fann att leukemiceller med BIM-variationen huvudsakligen är beroende av MCL-1-proteinet för överlevnad. Denna viktiga upptäckt har identifierat en sårbarhet i dessa imatinib-resistenta cancerceller som skulle kunna utnyttjas för att utveckla nya och mer effektiva behandlingar."

Professor Ong Sin Tiong, kliniker och forskare vid Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme och huvudförfattare till studien, sa: "Baserat på dessa resultat testade vi en ny behandling som kombinerar en MCL-1-blockerare med imatinib. Resultaten var uppmuntrande, där kombinationen var mycket effektivare för att döda resistenta leukemiceller jämfört med enbart imatinib. Detta visar att blockering av MCL-1 kan bidra till att bekämpa behandlingsresistens hos KML-patienter med BIM-varianten och minska risken för sjukdomsprogression."

Professor Charles Chuah, överläkare vid hematologiska avdelningen vid Singapore General Hospital och National Cancer Centre Singapore, som också var involverad i studien, tillade: ”Att få rätt behandling så tidigt som möjligt är avgörande för att förbättra patientresultat och livskvalitet. Med tanke på förekomsten av BIM-variationen i den östasiatiska befolkningen är det viktigt att förstå dess inverkan på cancerbehandling. Våra resultat tyder på att genetisk testning för denna variation vid diagnos kan förbättra resultaten genom att hjälpa till att identifiera patienter som kan dra nytta av mer aggressiv behandling.”

Dessa fynd kan få betydande konsekvenser för andra cancerformer, såsom vissa typer av lungcancer, som använder aktivering av BIM-proteinet för att döda tumörceller. Forskarna planerar att fortsätta sin forskning inom detta område för att ge fler patienter fördelarna med personlig medicin.