Naturlig peptid visar potential som nytt benreparationsmedel

Forskare från Birmingham har visat att PEPITEM, en naturligt förekommande peptid (litet protein), lovar som ett nytt terapeutiskt medel för behandling av osteoporos och andra benförlustrubbningar, med klara fördelar jämfört med befintliga läkemedel.

PEPITEM (Peptide Inhibitor of Trans-Endotelial Migration) identifierades först 2015 av forskare från University of Birmingham.

Färsta studier publicerade i Cell Reports Medicine visar för första gången att PEPITEM kan användas som en ny och tidig klinisk intervention för att vända åldersrelaterade muskel- och skelettsjukdomar, med data som visar att PEPITEM förbättrar benmineralisering, bildning och styrka och vänder benförlust i djurmodeller av sjukdomar.

Ben bildas, omformas och omformas hela tiden under hela livet, och upp till 10 % av mänskligt ben ersätts årligen genom en komplex interaktion mellan två typer av celler – osteoblaster, som bildar ben, och osteoklaster, som bryter ner ben. Störningar i denna noggrant samordnade process är ansvariga för sjukdomar som osteoporos och reumatoid artrit, som kännetecknas av överdriven benförstöring, eller ankyloserande spondylit, som involverar onormal bentillväxt.

De vanligaste behandlingarna för osteoporos (bisfosfonater) riktar sig mot osteoklaster för att förhindra ytterligare benförlust. Även om det finns nya "anabola" medel som kan främja ny benbildning, har de begränsningar i klinisk användning, med teriparatid (ett bisköldkörtelhormon eller PTH) som endast är effektivt i 24 månader, och romosozumab (en anti-sklerostinantikropp) förknippad med kardiovaskulär sjukdom. -vaskulära händelser.

Därför finns det ett tydligt behov av att utveckla nya terapier för att stimulera benreparation vid åldersrelaterade muskel- och skelettsjukdomar, av vilka osteoporos är den vanligaste.

Forskare under ledning av Dr Helen McGettrick och Dr Amy Naylor, inklusive Dr Jonathan Lewis och Catherine Frost från Institute of Inflammation and Aging vid University of Birmingham, och Dr James Edwards från Nuffield Department of Orthopetics, Reumatology and Musculoskeletal Sciences vid University of Oxford, började undersöka de potentiella terapeutiska effekterna av PEPITEM under dessa tillstånd.

PEPITEM är ett naturligt förekommande kort protein (peptid) som produceras i kroppen och som finns i cirkulation hos alla människor vid låga nivåer.

Resultaten av studien visade att PEPITEM reglerar benremodellering och att ökad mängd i kroppen stimulerar benmineralisering i "unga ben" som inte är i ett sjukt eller pre-osteoporotiskt tillstånd, och att detta leder till ökad benstyrka och densitet, liknande nuvarande standardläkemedel (bisfosfonater och PTH).

Ett nyckeltest för ett potentiellt nytt läkemedel är dock dess förmåga att rikta in sig på den naturliga reparationsprocessen som äventyras av ålder eller inflammatorisk sjukdom.

Här visade forskare att administrering av kompletterande PEPITEM begränsade benförlust och förbättrad bentäthet i djurmodeller av klimakteriet, en vanlig orsak till osteoporotisk benförlust hos människor. Deras studier visade också liknande resultat i modeller av inflammatorisk bensjukdom (artrit), där PEPITEM signifikant minskade benskador och erosion.

Dessa fynd stöddes av studier där mänsklig benvävnad avlägsnades från äldre patienter under ledkirurgi. Dessa studier visade att celler från äldre vuxna svarar på PEPITEM genom att avsevärt öka mognaden av osteoblaster och deras förmåga att producera och mineralisera benvävnad.

Deras arbete med celler och vävnadskulturer visade att PEPITEM har en direkt effekt på osteoblaster, vilket stimulerar benbildning genom att öka osteoblastaktiviteten snarare än deras antal. Ytterligare studier identifierade NCAM-1-receptorn som en specifik receptor för PEPITEM i osteoblaster och antydde starkt att NCAM-1-β-catenin-signalvägen är ansvarig för ökningen av osteoblastaktivitet. Denna receptor och väg skiljer sig från tidigare beskrivna PEPITEM-receptorer i andra vävnader.

Forskare studerade också effekterna av PEPITEM på osteoklaster och benresorption. Här visade studier på möss att PEPITEM signifikant minskade antalet osteoklaster, vilket ledde till minskad benmineralresorption. Därefter visade forskare att minskningen av osteoklastaktivitet är resultatet av en löslig substans som frisätts lokalt i benvävnaden av osteoblaster "aktiverade" av PEPITEM.

Dr Helen McGettrick sa: "Medan de vanligaste läkemedlen, bisfosfonater, verkar genom att blockera verkan av osteoklaster, fungerar PEPITEM genom att förskjuta balansen till förmån för benbildning utan att störa osteoklasternas förmåga att resorbera skadat eller svagt ben. Vävnad genom normal benombyggnad."

Helen Dunster, affärsutvecklingschef, som har övervakat de immateriella rättigheterna förknippade med PEPITEM under de senaste åtta åren, sa: "PEPITEM är föremål för ett antal patentfamiljer relaterade till dess aktivitet inom inflammation och immunförmedlade inflammatoriska, skelett och relaterade till fetmasjukdomar, såväl som de som består av mindre farmakoforer av PEPITEM."