Förståelse för den oxidativa stressens roll i patogenesen för Alzheimers sjukdom

Antalet personer som lider av Alzheimers sjukdom (AD) kan nå 100 miljoner år 2050, men det finns fortfarande ingen effektiv behandling för sjukdomen. Ledande forskare från hela världen har utvärderat hur oxidativ stress (OS) kan orsaka AD och granskat potentiella terapeutiska mål och neurobeskyddande läkemedel för att bekämpa sjukdomen i en samling artiklar i ett specialnummer av Journal of Alzheimer's Disease, publicerad av IOS Press.

Kännetecken för Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och drabbar områden i hjärnan som ansvarar för tänkande, minne och språk. Det är den främsta orsaken till funktionsnedsättning hos personer över 65 år och är bland de 10 vanligaste dödsorsakerna i USA. Alzheimers sjukdom kännetecknas av onormal avsättning av amyloid beta-peptid och intracellulär ansamling av neurofibrillära trassel av hyperfosforylerat tau-protein. Även om diagnosen av Alzheimers sjukdom har förbättrats avsevärt är den exakta orsaken till sjukdomen fortfarande okänd. Viktiga utmaningar inkluderar att undersöka faktorer utöver de två dominerande hypoteserna om amyloid beta-avsättning och tau-fosforylering.

Oxidativ stresshypotes

Det finns en del spekulationer om att andra faktorer kan vara inblandade i sjukdomen, och en av dessa är OS, en process som är förknippad med en obalans mellan antioxidanter och oxidanter. OS-hypotesen antyder att hjärnan förblir multifunktionell så länge de "fria radikaler" som produceras av olika biokemiska reaktioner i hjärnan neutraliseras av antioxidanter.

Redaktör för specialnumret Pravat K. Mandal, PhD, forskare och tidigare chef för National Brain Research Centre i Gurgaon, Indien, och professor emeritus vid Florey Institute of Neuroscience and Mental Health i Melbourne, Australien, förklarar: ”Hypotesen om OS lades fram för mer än ett kvarts sekel sedan. Nyligen har forskare visat förnyat intresse för att utforska de potentiella fördelarna med OS-neutralisering, vilket har lett till att ett flertal studier har utformats för att testa dess effekter. Så länge det finns en balans mellan prooxidanta molekyler och antioxidanter förblir hjärnan multifunktionell och frisk. Även om det finns flera sådana antioxidanter har glutation (GSH) fått stor uppmärksamhet.”

Analys av kliniska studier visar att signifikant minskning av hippocampala GSH-nivåer orsakar tidig debut av Alzheimers sjukdom före amyloid beta-deponering och tau-proteinfosforylering, vilket stöds av studier i transgena djurmodeller.

Huvudresultat och forskningsperspektiv

Specialnumret innehåller 12 översikter och forskningsartiklar om OS- och Alzheimerssjukdomsforskning från flera internationellt erkända laboratorier. Viktiga resultat inkluderar:

• En minskning av risken för att utveckla astma är förknippad med intag av antioxidanttillskott via kosten.
• Tillskott med GSH, som består av aminosyrorna glycin, cystein och glutaminsyra, kan vara neurobeskyddande och minska amyloid beta-avsättning eller tau-proteinfosforylering.
• Signifikant förbättring av arbetsminnet i djurmodeller av inducerad demens med Marrubium vulgare-extrakt tyder på dess effekter på minnesretention.
• Att upprätthålla mångfald i läkemedelsutveckling för AD-forskning är viktigt för att förbättra informationsflödet från randomiserade kliniska prövningar.

Kombinationsbehandling

En studie undersöker den neurobeskyddande effekten av kombinationsbehandling med epigallocatechin 3-gallat (EGCG) och melatonin (MT) vid familjär Alzheimers sjukdom. I en tredimensionell in vitro-modell av en sällsynt familjär form av Alzheimers sjukdom med en mutation i presenilin-1-genen var kombinationen av EGCG och MT mer effektiv för att minska patologiska markörer jämfört med individuella behandlingar.

Slutsats

Dr. Mandal betonar att OS-hypotesen inom Alzheimersforskning förtjänar erkännande, vilket kan vägleda läkemedelsutveckling för att effektivt minska OS och bevara kognitiv funktion. Upptäckten av OS som en föregångare till amyloid beta- och tau-deponering placerar det i centrum för effektiva terapeutiska interventioner, vilket utforskas i detta ämne.