Forskare har upptäckt en ny immunsuppressiv mekanism vid hjärncancer

Docent Filippo Veglia, Ph.D., och hans team vid Wistar Institute har upptäckt en nyckelmekanism genom vilken glioblastom – en allvarlig och ofta dödlig hjärncancer —dämpar immunsystemet så att tumören kan växa utan att stöta på motstånd från kroppens försvarsmekanismer.

Deras upptäckt publicerades i artikeln "Glucose-driven histon lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" i Immunity.

"Vår forskning visar att mekanismerna för självbevarande av cancer, om de är tillräckligt förstådda, kan användas mot sjukdomen mycket effektivt", säger Dr. Veglia.

"Jag ser fram emot framtida forskning om mekanismerna för metabolisk immunsuppression vid glioblastom och hoppas att vi fortsätter att lära oss mer om hur vi bättre kan förstå och bekämpa denna cancer."

Hittills har lite studerats om hur monocythärledda makrofager och mikroglia skapar en immunsuppressiv tumörmikromiljö i glioblastom.

Weglias laboratorium undersökte de cellulära mekanismerna för immunsuppression vid glioblastom och fann att när glioblastom fortskrider börjar monocyt-härledda makrofager bli fler än mikroglia, vilket indikerar att övervikten av monocyt-härledda makrofager i tumörens mikromiljö är fördelaktigt för cancern. Undvika immunsvaret.

Montocythärledda makrofager, men inte mikroglia, blockerade faktiskt aktiviteten hos T-celler (immunceller som förstör tumörceller) i prekliniska modeller och hos patienter. Teamet bekräftade detta genom att utvärdera prekliniska glioblastommodeller med artificiellt reducerat antal monocythärledda makrofager.

Som förväntat visade modeller med färre maligna makrofager i tumörmikromiljön förbättrade resultat jämfört med vanliga glioblastommodeller.

Glioblastom står för drygt hälften av alla maligna tumörer som uppstår i hjärnan, och prognosen för patienter som diagnostiserats med denna sjukdom är extremt dålig: endast 25 % av patienterna överlever det första året efter diagnosen. Glioblastom är farligt inte bara på grund av dess placering i hjärnan, utan också på grund av den immunsuppressiva tumörmikromiljön, som gör glioblastom resistent mot lovande immunterapier.

Genom att programmera vissa immunceller, såsom makrofager (monocythärledda makrofager och mikroglia), att arbeta för tumören snarare än mot den, skapar glioblastom en tumörmikromiljö för sig själv som gör att cancern kan växa aggressivt samtidigt som man undviker anti-cancer. Immunsvar.

Ta reda på mekanismen

Efter att ha bekräftat rollen av monocyt-härledda makrofager, försökte Weglias labb sedan förstå exakt hur dessa cancerassocierade immunceller fungerar mot immunsystemet.

De sekvenserade makrofager för att avgöra om cellerna hade några onormala genuttrycksmönster som kan tyda på gener som spelar en roll i immunsuppression, och undersökte även makrofagernas metaboliska mönster för att förstå om onormalt genuttryck var relaterat till metabolism.

Gen- och metabolismanalys ledde dem till glukosmetabolism. En serie tester visade att monocyt-härledda makrofager med ökad glukosmetabolism och uttryck av GLUT1, den huvudsakliga glukostransportören, blockerade T-cellsfunktion genom att frisätta interleukin-10 (IL-10).

Teamet visade att glioblastom stör glukosmetabolismen i dessa makrofager, vilket gör att de blir immunsuppressiva.

Histonlaktylering och dess roll

Forskare har upptäckt att nyckeln till den immunsuppressiva aktiviteten hos monocythärledda makrofager associerade med glukosmetabolism ligger i en process som kallas "histonlaktylering." Histoner är strukturella proteiner i genomet som spelar en nyckelroll i uttrycket av gener som IL-10 i vissa sammanhang.

Genom att snabbt metabolisera glukos producerar monocythärledda makrofager laktat, en biprodukt av glukosmetabolismen. Histoner kan bli "laktylerade" (det vill säga laktat integreras i histonerna) så att histonorganisationen främjar uttrycket av IL-10, som produceras av monocythärledda makrofager för att stödja cancercelltillväxt.

Problemlösning

Men hur kan du stoppa den immunsuppressiva aktiviteten hos monocythärledda makrofager associerad med glukosmetabolism? Dr. Veglia och hans team identifierade en möjlig lösning: PERK, ett enzym som de identifierade som en regulator av glukosmetabolism och GLUT1-uttryck i makrofager.

I prekliniska modeller av glioblastom störde inriktning på PERK histonlaktylering och immunsuppressiv aktivitet hos makrofager, och i kombination med immunterapi, blockerade glioblastomprogression och inducerade långsiktig immunitet som skyddade hjärnan från tumöråterväxt, vilket tyder på att rikta in sig på PERK-histonen Laktyleringsaxeln kan vara en hållbar strategi för att bekämpa denna dödliga hjärncancer.