Fettceller kan behålla "minne" av fetma även efter viktnedgång

Epigenetiska förändringar orsakade av fetma kan ha långvariga effekter och förändra genaktivitet och fettcellsfunktion även efter viktminskning.

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature undersökte ett forskarteam hur fettvävnad, särskilt fettceller, behåller transkriptionella förändringar även efter betydande viktminskning, vilket potentiellt kan leda till en predisposition för viktuppgång.

Med hjälp av avancerade ribonukleinsyra (RNA)-sekvenseringstekniker studerade forskarna dessa ihållande cellulära och genetiska förändringar för att bättre förstå den långsiktiga effekten av fetma på metabolisk hälsa.

Fetma medför allvarliga hälsorisker och leder nästan oundvikligen till metabola sjukdomar relaterade till insulinreglering och hjärt-kärlsjukdomar. Effektiv viktminskning, oavsett om det sker genom kost, livsstilsförändringar, mediciner, kirurgi eller en kombination av dessa, är avgörande för fetmahantering. En av de största utmaningarna vid fetmabehandling är dock fortfarande "jojo"-fenomenet, där människor går upp i vikt efter att initialt ha gått ner i vikt.

Forskning tyder på att denna viktuppgång kan vara resultatet av en form av ihållande metaboliskt minne som kvarstår även efter viktminskning och uttrycks i en mängd olika vävnader, såsom fettvävnad, lever och immunceller. Epigenetiska mekanismer, som påverkar genuttryck utan att förändra DNA-sekvensen, kan spela en nyckelroll för att upprätthålla dessa effekter.

Trots de senaste framstegen är de exakta cellulära mekanismerna bakom detta fetmaminne och dess inverkan på långsiktig vikthantering fortfarande oklara. Därför analyserade forskarna i denna studie varaktigheten av fetmarelaterade förändringar i fettvävnad hos både människor och möss.

De samlade in biopsier av subkutant fett och omentalfett (en speciell typ av fett i bukhålan) från överviktiga personer före och två år efter viktminskning på grund av bariatrisk kirurgi. För att säkerställa tillförlitliga jämförelser inkluderade de även biopsier av samma vävnader från normalviktiga personer. Dessa prover bearbetades med hjälp av enkelkärns-RNA-sekvensering (snRNA-seq) för att fånga genuttrycksmönster i tusentals celler och analysera förändringar i samband med fetma.

För mössexperimenten använde forskarna musmodeller med markörer specifika för fettvävnad, vilket möjliggjorde exakt profilering av transkriptionella och epigenomiska förändringar. Mössen delades in i grupper baserat på exponering för en fettrik kost och efterföljande viktminskning. Fettvävnadsprover samlades in, och efter att kärnor isolerats från cellerna utfördes snRNA-sekvensering för att identifiera genetiska förändringar som kvarstod i kärnorna.

Forskarna använde även ATAC-seq (analys av transposas-tillgängligt kromatin med sekvensering) för att bedöma kromatintillgänglighet i adipocyter och identifiera epigenetiska markeringar. Dessutom utfördes histonmodifieringsanalys för att fastställa förändringar i regleringen av genuttryck i olika typer av fettvävnadsceller.

Resultaten visade att fettvävnad hos både människor och möss bibehåller betydande transkriptionella och epigenetiska förändringar efter betydande viktminskning. Mänskliga fettvävnadsprover insamlade före och två år efter bariatrisk kirurgi visade ihållande förändringar i genuttrycksprofiler, särskilt i adipocyter. Dessa förändringar inkluderade aktiviteten hos gener associerade med metaboliska processer, inflammation och cellsignalering.

Epigenetisk profilering av mössen visade att adipocyter också behöll markörer som indikerade tidigare exponering för fetma. Dessa markörer kvarstod även efter viktminskning, vilket tyder på utvecklingen av epigenetiskt "minne" som påverkar cellulära svar.

Forskarna noterade att histonmodifieringar, vilka är viktiga epigenetiska regulatorer av genaktivitet, kvarstod hos tidigare överviktiga möss. Detta epigenetiska minne gjorde cellerna mer mottagliga för viktuppgång när de återigen exponerades för en fettrik kost, vilket ledde till snabbare viktuppgång jämfört med möss utan tidigare fetma.

Vidare fann studien att dessa förändringar främst inträffade i adipocyter, men observerades även i andra typer av fettceller, vilket indikerar en bred vävnadseffekt. Dessa fynd belyser rollen av ihållande epigenetiska märken i fetma och visar hur de kan bidra till viktuppgång även efter framgångsrik intervention.

Sammanfattningsvis visade resultaten att cellulära och epigenetiska förändringar orsakade av fetma kan predisponera individer för viktuppgång på grund av lagrat minne i fettceller. Att förstå dessa ihållande förändringar kan bidra till att utveckla framtida behandlingar som syftar till att eliminera det cellulära minnet av fetma. Att störa detta minne kan förbättra den långsiktiga framgången med viktminskningsinterventioner och förbättra den metabola hälsan hos personer med fetma.