Välkänt läkemedel dödar cancerstamceller

En grupp kanadensiska forskare har utvecklat en ny metod för att hitta läkemedel som riktar sig mot cancerstamceller. Det första framgångsrika resultatet av denna metod är ett välkänt läkemedel för behandling av schizofreni. Det visar sig att det också kan vara cancerdödande. I laboratorieexperiment förstör läkemedlet leukemiprekursorceller utan att skada normala blodstamceller. Det innebär att läkare kan ha en metod för att behandla leukemi som eliminerar återfall av sjukdomen.

Även om kirurgi, kemoterapi och strålning kan befria kroppen från tumörceller, återkommer cancer ofta månader eller till och med år senare. Idag tror forskare att boven i dramat bakom återfall är så kallade cancerstamceller – resistenta mot kemoterapi och strålning och därför kvar i kroppen. Teorin om att stamceller är källan till många typer av cancer är redan 15 år gammal: 1997 identifierade kanadensiska forskare först cancerstamceller i vissa typer av leukemi. Sedan dess har de hittats i bröst-, hjärn-, lung-, mag-tarm-, prostata- och äggstockscancer.

Många forskare tror att den optimala behandlingen för dessa typer av cancer vore att kombinera traditionella cancerläkemedel med läkemedel som riktar sig mot cancerstamceller. Men eftersom dessa celler är så sällsynta i kroppen och svåra att odla i laboratoriet har väldigt få sådana läkemedel hittats, och inga används i klinisk praxis.

För flera år sedan stötte gruppen under ledning av Dr. Mick Bhatia, PhD, vid McMaster University på flera linjer av pluripotenta stamceller (celler härledda från embryon eller omprogrammerade vuxna celler som kan omvandlas till vilken typ av specialiserad vävnad som helst) som hade vissa egenskaper hos cancerstamceller. Cellerna i dessa linjer delade sig utan att differentieras till mer specialiserade celler.

Målet med Dr. Bhatia och hans kollegors senaste arbete, som nyligen publicerades i tidskriften Cell, var att se om kemikalier kunde användas för att få dessa celler att differentiera, eller mogna, till normala celler, sluta dela sig onormalt och dö en naturlig död. Detta, tror forskarna, skulle vara ett mindre toxiskt sätt att bli av med cancerstamceller än att döda dem helt och hållet.

Efter att ha undersökt hundratals substanser, inklusive redan godkända läkemedel, identifierade forskarna flera som uppfyllde deras krav: Dessa kemikalier fick pluripotenta stamceller att differentiera utan att skada de normala stamceller som kroppen behöver.

En av de mest potenta föreningarna var tioridazin, ett antipsykotiskt läkemedel som används för att behandla schizofreni. Tioridazin blockerade också tillväxten av stamceller från akut myeloisk leukemi (AML) som erhållits från patienter. Det minskade också antalet AML-stamceller hos möss med leukemi som utvecklades till följd av injektion av sådana celler. I samtliga fall förblev normala blodstamceller friska. I kombination med tioridazin visade standardläkemedlet som används för att behandla AML 55 gånger större aktivitet mot AML-stamceller in vitro än när läkemedlet användes ensamt.

Forskare planerar att genomföra kliniska prövningar av denna kombination på 15 patienter med AML som är resistenta mot monoterapi med ett standardläkemedel.

"Med tanke på att detta läkemedel är godkänt och uppvisar en sådan synergistisk effekt vill vi gå direkt in i patientprövningar", säger Dr. Bhatia, vetenskaplig chef för McMasters Stem Cell and Cancer Research Institute.

En sökmotor utvecklad vid McMaster University som skiljer mellan neoplastiska och normala humana pluripotenta stamceller (hPSC) har identifierat små molekyler från en databas med kända föreningar som hämmar självförnyelseförmågan hos cancerstamceller (CSC) och inducerar deras differentiering. De resultat som redan erhållits visar värdet av neoplastiska hPSC för att identifiera läkemedel som riktar sig mot cancerstamceller och gör det möjligt för oss att överväga att utnyttja cancerstamcellsdifferentiering som en terapeutisk strategi.

Studien gjorde en mycket intressant upptäckt. Tioridazin, som verkar genom att blockera receptorer för signalsubstansen dopamin, verkar även blockera dessa receptorer på leukemistamceller. Enligt Dr. Bhatia hade ingen märkt att cancerstamceller hade dopaminreceptorer, vilka vanligtvis är förknippade med överföring av nervsignaler och huvudsakligen finns i hjärnan. Men hans team fann dem på stamceller inte bara från AML, utan även från bröstcancer. Forskaren tror att ett test som utvärderar mängden dopaminreceptorer i blod- eller vävnadsprover skulle kunna bli en tidig diagnostisk och prognostisk markör för dessa typer av cancer.

Dr. Bhatias kollegor har behandlat hans resultat med en viss berättigad vetenskaplig skepticism. Till exempel vill onkologen Thomas Hudson vid Ontario Institute for Cancer Research veta mer om mekanismen genom vilken dopaminreceptorer omvandlar en cell till en cancerstamcell. Och biologen Piyush Gupta, som studerar cancer vid Whitehead Institute for Biomedical Research i USA och använder ett annat cellsystem för att söka efter läkemedel som riktar sig mot cancerstamceller, anser att pluripotenta stamceller inte kan betraktas som en imitation av cancer. Ändå måste han medge att resultaten som erhållits i leukemimodellen är mer än övertygande.

Nästa steg för Dr. Bhatias team blir att utvärdera tioridazins effektivitet mot andra typer av cancer. De kommer också att titta närmare på förmågorna hos flera läkemedel som identifierats tillsammans med tioridazin. I framtiden kommer tusentals föreningar att analyseras i samarbete med andra akademiska grupper och industrin. Målet för alla hans partners, säger Dr. Bhatia, är att hitta unika läkemedel och förändra strategin för cancerbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]