Målmolekyl hittad för att neutralisera toxiska proteiner vid Parkinsons sjukdom

Forskare från UAB (Universitatet Autonomosa de Barcelona) har identifierat en plats i tidiga aggregat av alfa-synukleinproteinet som kan riktas in för att förhindra att det omvandlas till giftiga amyloidfibriller som ansamlas i hjärnan hos personer med Parkinsons sjukdom.

Upptäckten publicerades nyligen i Journal of the American Chemical Society i en studie som fördjupar förståelsen av de strukturella egenskaperna hos dessa initiala aggregat, eller oligomerer, och öppnar dörren för att utveckla nya terapeutiska strategier för att inaktivera dem.

Studien genomfördes av forskarna Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols och Irantzu Palhares från Institutet för bioteknik och biomedicin (IBB) och institutionen för biokemi och molekylärbiologi.

Alfa-synukleinaggregation är ett kännetecken för Parkinsons sjukdom och andra synukleinopatier. Det är en dynamisk process där proteinet självaggregationerar för att bilda oligomerer som så småningom utvecklas till toxiska amyloidfibriller som ackumuleras i patientens hjärna.

Alfa-synukleinoligomerer spelar en nyckelroll i sjukdomens utveckling och progression och är därför lovande terapeutiska och diagnostiska mål, särskilt i sjukdomens tidiga stadier. Deras övergående och mycket dynamiska natur begränsar dock studiet av deras struktur och komplicerar utvecklingen av terapier som syftar till att blockera dem.

I en tidigare studie fann forskarna att en liten molekyl, den bakteriella peptiden PSMα3, hämmar alfa-synuklein-aggregering genom att binda till oligomerer, vilket blockerar fibrillering och undertrycker neurotoxicitet. I den här studien fastställde de var, hur och när denna bindning sker i oligomerer, och identifierade en nyckelregion för den strukturella omvandlingsprocessen som är associerad med patogenesen av Parkinsons sjukdom.

"Vi har identifierat en strukturell sekvens som krävs för att omvandla oligomerer till fibriller, vilket öppnar ett nytt fält för utveckling av molekyler som riktar sig mot oligomerer. Med hjälp av detta fält kan vi designa nya molekyler som efterliknar egenskaperna hos PSMα3 med mycket större affinitet och potens", förklarar Ventura, chef för forskningsgruppen för proteinveckning och konformationssjukdomar vid IBB och koordinator för studien.

Genom att kombinera strukturella, biofysiska och biokemiska analyser fann forskarna att PSMα3 verkar genom att binda till ena änden av alfa-synuklein (N-terminalen), vilket reglerar processen att omvandla oligomerer till fibriller. När peptiden är bunden täcker den två små angränsande regioner av proteinet, P1 och P2, vilka har visat sig vara avgörande för denna patologiska övergång.

"Denna region är ett idealiskt terapeutiskt mål eftersom det bara känns igen av peptider när de ingår i oligomerer, vilket gör att vi kan rikta in oss på aggregaten utan att påverka den funktionella monomera formen av alfa-synuklein, vilket är avgörande för normal hjärnfunktion", säger Ventura.

Studien har också implikationer för att bättre förstå de molekylära mekanismerna bakom den ärftliga formen av Parkinsons sjukdom. Denna form, som vanligtvis drabbar människor i yngre ålder, är ofta förknippad med mutationer belägna i P2-regionen av alfa-synuklein, såsom G51D-mutationen, som orsakar en av de mest aggressiva formerna av sjukdomen.

Forskarna visade att G51D-mutationen i den identifierade kritiska regionen orsakar konformationsfluktuationer som saktar ner omvandlingen av oligomerer till fibriller. Denna avmattning leder till ansamling av toxiska, långlivade oligomerer som ineffektivt bearbetas av molekylära chaperoner som försöker disaggregera dem.

"Vår upptäckt skulle kunna leda till utvecklingen av specifika peptider som kan rikta in sig på dessa muterade former av alfa-synuklein, och därmed till en personlig behandlingsmetod för dem som lider av den ärftliga formen av Parkinsons sjukdom. Vi arbetar redan med att utveckla dessa molekyler", säger Ventura.