Den första mänskliga minihjärnan med en fungerande blod-hjärnbarriär har skapats

Ny forskning av ett team lett av experter vid Cincinnati Children's har lett till skapandet av världens första mänskliga minihjärna med en fullt fungerande blod-hjärnbarriär (BBB).

Detta betydande genombrott, publicerat i tidskriften Cell Stem Cell, lovar att påskynda förståelsen och förbättra behandlingar för ett brett spektrum av hjärnsjukdomar, inklusive stroke, cerebrovaskulär sjukdom, hjärncancer, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom, Parkinsons sjukdom och andra neurodegenerativa tillstånd.

"Avsaknaden av en autentisk mänsklig BBB-modell har varit ett stort hinder i studier av neurologiska sjukdomar", säger huvudförfattaren till studien, Dr. Ziyuan Guo.

"Vårt genombrott innebär generering av humana BBB-organoider från mänskliga pluripotenta stamceller, vilket imiterar mänsklig neurovaskulär utveckling för att skapa en korrekt representation av barriären i växande, fungerande hjärnvävnad. Detta är ett viktigt framsteg eftersom de djurmodeller vi använder för närvarande inte korrekt återspeglar mänsklig hjärnutveckling och BBB-funktionalitet."

Vad är blod-hjärnbarriären?

Till skillnad från resten av vår kropp har blodkärlen i hjärnan ett extra lager av tätt packade celler som kraftigt begränsar storleken på molekyler som kan passera från blodomloppet till centrala nervsystemet (CNS).

En välfungerande barriär håller hjärnan frisk genom att förhindra skadliga ämnen från att komma in samtidigt som viktiga näringsämnen når hjärnan. Samma barriär hindrar dock också många potentiellt nyttiga läkemedel från att komma in i hjärnan. Dessutom orsakas eller förvärras flera neurologiska störningar när BBB inte bildas korrekt eller börjar brytas ner.

Betydande skillnader mellan människors och djurs hjärnor har inneburit att många lovande nya läkemedel som utvecklats med hjälp av djurmodeller senare inte lever upp till förväntningarna när de testas på människor.

"Nu har vi, genom stamcellsbioteknik, utvecklat en innovativ plattform baserad på mänskliga stamceller som gör det möjligt för oss att studera de komplexa mekanismer som styr BBB-funktion och dysfunktion. Detta ger exempellösa möjligheter för läkemedelsutveckling och terapeutiska interventioner", säger Guo.

Att övervinna ett långvarigt problem

Forskargrupper runt om i världen kämpar för att utveckla hjärnorganoider – små, växande 3D-strukturer som efterliknar de tidiga stadierna av hjärnbildning. Till skillnad från celler som odlas i en platt laboratorieskål är organoida celler sammankopplade med varandra. De organiserar sig själva i sfäriska former och "pratar" med varandra, precis som mänskliga celler gör under embryonal utveckling.

Cincinnati Children's har varit ledande inom utvecklingen av andra typer av organoider, inklusive världens första fungerande organoider för tarm, magsäck och matstrupe. Men fram till nu har inget forskningscenter lyckats skapa en hjärnorganoid som innehåller det speciella barriärskikt som finns i blodkärlen i den mänskliga hjärnan.

Vi kallar dem nya modeller "BBB-assembloider"

Forskargruppen kallade sin nya modell för "BBB-assembloider". Deras namn återspeglar den prestation som gjorde detta genombrott möjligt. Dessa assembloider kombinerar två olika typer av organoider: hjärnorganoider, som replikerar mänsklig hjärnvävnad, och blodkärlsorganoider, som härmar kärlstrukturer.

Kombineringsprocessen började med hjärnorganoider som mätte 3–4 millimeter i diameter och blodkärlsorganoider som mätte cirka 1 millimeter i diameter. Under loppet av ungefär en månad smälte dessa separata strukturer samman till en enda sfär som mätte drygt 4 millimeter i diameter (ungefär 1/8 tum, eller ungefär lika stort som ett sesamfrö).

Bildbeskrivning: Processen att sammansmälta två typer av organoider för att skapa en organoid i den mänskliga hjärnan som inkluderar blod-hjärnbarriären. Källa: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Dessa integrerade organoider återskapar många av de komplexa neurovaskulära interaktioner som ses i den mänskliga hjärnan, men de är inte kompletta modeller av hjärnan. Till exempel innehåller vävnaden inte immunceller och har inga kopplingar till resten av kroppens nervsystem.

Forskargrupper vid Cincinnati Children's har gjort andra framsteg inom fusion och lager av organoider från olika celltyper för att skapa mer komplexa "nästa generations organoider". Dessa framsteg har bidragit till att informera nytt arbete med att skapa hjärnorganoider.

Viktigt är att BBB-aggregat kan odlas med hjälp av neurotypiska mänskliga stamceller eller stamceller från personer med vissa hjärnsjukdomar, vilket återspeglar genvarianter och andra tillstånd som kan leda till nedsatt blod-hjärnbarriärfunktion.

Inledande bevis på konceptet

För att demonstrera den potentiella nyttan av de nya assembloiderna använde forskargruppen en linje av patient-härledda stamceller för att skapa assembloider som exakt reproducerade viktiga egenskaper hos ett sällsynt hjärntillstånd som kallas cerebral kavernös missbildning.

Denna genetiska sjukdom, som kännetecknas av en nedbrytning av blod-hjärnbarriärens integritet, resulterar i kluster av onormala blodkärl i hjärnan som ofta liknar hallon till utseendet. Sjukdomen ökar risken för stroke avsevärt.

"Vår modell återskapade sjukdomsfenotypen korrekt, vilket gav nya insikter i den molekylära och cellulära patologin hos cerebrovaskulära sjukdomar", säger Guo.

Potentiella tillämpningar

Medförfattarna ser en mängd olika potentiella tillämpningar för BBB-sammansättningar:

• Personlig läkemedelsscreening: Patienthärledda BBB-aggregat kan fungera som avatarer för att skräddarsy behandling till patienter baserat på deras unika genetiska och molekylära profiler.
• Sjukdomsmodellering: För ett antal neurovaskulära sjukdomar, inklusive sällsynta och genetiskt komplexa tillstånd, saknas bra modellsystem för forskning. Framgång med att skapa BBB-sammansättningar skulle kunna påskynda utvecklingen av modeller av mänsklig hjärnvävnad för ett bredare spektrum av tillstånd.
• Högkapacitets läkemedelsutveckling: Uppskalning av assembloidproduktion kan möjliggöra en mer exakt och snabb analys av huruvida potentiella hjärnläkemedel effektivt kan passera BBB.
• Testning av miljögifter: BBB-sammansättningar, som ofta baseras på djurmodellsystem, kan hjälpa till att bedöma de toxiska effekterna av miljöföroreningar, läkemedel och andra kemiska föreningar.
• Utveckling av immunterapi: Genom att utforska BBB:s roll i neuroinflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomar kan nya sammansättningar stödja leverans av immunterapier till hjärnan.
• Bioteknik och biomaterialforskning: Biomedicinska ingenjörer och materialforskare kan dra nytta av tillgången till en laboratorie-BBB-modell för att testa nya biomaterial, läkemedelsleveransvehiklar och vävnadsteknikstrategier.

"Sammantaget representerar BBB-aggregat en revolutionerande teknologi med breda konsekvenser för neurovetenskap, läkemedelsutveckling och personlig medicin", säger Guo.