Bekämpning av fett och inflammation: forskare har utvecklat nya föreningar

Modifierade derivat av naturprodukter har lett till betydande terapeutiska framsteg och kommersiell framgång under senare år. Mentol är en naturligt förekommande cyklisk mentolalkohol som finns i en mängd olika växter, särskilt medlemmar av myntfamiljen såsom pepparmynta och grönmynta. Det är en vanlig ingrediens i en mängd olika konfektyrer, tuggummi och munvårdsprodukter. Intressant nog har mentol också ett högt medicinskt värde på grund av dess smärtstillande, antiinflammatoriska och anticancereffekter.

I en nyligen genomförd studie utvecklade och studerade ett forskarteam lett av professor Gen-Ichiro Arimura från institutionen för biovetenskap och teknologi vid Tokyo University of Science i Japan mentylestrar av valin (MV) och isoleucin (MI), vilka är derivat av mentol som erhålls genom att ersätta dess hydroxylgrupp med valin respektive isoleucin.

Deras resultat publicerades i tidskriften Immunology.

Professor Arimura delade med sig av motivationen bakom det nuvarande arbetet och sa: ”Funktionella komponenter i växter som bidrar till människors hälsa har alltid intresserat mig. Upptäckten av nya molekyler från naturliga material inspirerade vår forskargrupp att utveckla dessa aminosyraderivat av mentol.”

Forskarna började med att syntetisera mentylestrar av sex aminosyror, kännetecknade av mindre reaktiva sidokedjor. De utvärderade sedan egenskaperna hos dessa estrar med hjälp av in vitro-studier på cellinjer. Slutligen utförde de experiment på möss för att studera effekterna av dessa föreningar vid inducerade sjukdomstillstånd. De exceptionella antiinflammatoriska profilerna för MV och MI bestämdes genom att bedöma transkriptionsnivåerna av tumörnekrosfaktor-α (Tnf) i stimulerade makrofagceller.

Överraskande nog presterade både MV och MI bättre än mentol i det antiinflammatoriska testet. RNA-sekvenseringsanalys visade att 18 gener involverade i inflammatoriska och immuna svar effektivt undertrycktes.

Forskarna gick vidare och studerade verkningsmekanismen för mentylestrar. De fann att leverns X-receptor (LXR), en intracellulär nukleär receptor, spelar en viktig roll i de antiinflammatoriska effekterna, och detta är oberoende av den köldkänsliga transienta receptorn TRPM8, som primärt detekterar mentol.

Vid djupare undersökning av den LXR-beroende aktiveringen av MV och MI fann de att Scd1-genen, central för lipidmetabolismen, aktiverades av LXR. Dessutom bekräftades de antiinflammatoriska effekterna hos möss med inducerad tarmkolit ytterligare genom att MV eller MI undertryckte transkriptionsnivåerna av Tnf- och Il6-generna på ett LXR-beroende sätt.

Motiverade av upptäckten av den intracellulära mekaniken hos LXR-SCD1, antog professor Arimura och hans team att mentylestrar har anti-fetma egenskaper. De fann att dessa estrar hämmade adipogenes, ansamlingen av fett, särskilt i det mitotiska kloniska expansionsstadiet i 3T3-L1-adipocytceller. I djurstudier mildrades kostinducerad fetma hos möss och adipogenes undertrycktes.

Mentylestrar har unika fördelar jämfört med andra antiinflammatoriska eller anti-fetma-föreningar som för närvarande forskas på eller används. Deras specifika verkningsmekanismer, som bidrar till deras dubbla antiinflammatoriska och anti-fetma-effekter, skiljer dem från andra föreningar och kan göra dem särskilt effektiva vid behandling av både inflammatoriska tillstånd och metabola störningar. De kan vara användbara för vissa populationer, såsom de med kroniska inflammatoriska sjukdomar, metabolt syndrom eller fetma-relaterade komplikationer.

”Även om denna studie fokuserade på deras funktioner och verkningsmekanismer i inflammations- och fetmarelaterade sjukdomsmodeller, förväntar vi oss att dessa föreningar också kommer att vara effektiva mot ett brett spektrum av metabola syndromrelaterade sjukdomar såsom diabetes och högt blodtryck, såväl som allergiska symtom”, konstaterade professor Arimura optimistiskt.

Sammanfattningsvis belyser denna studie vikten och värdet av multifunktionella molekyler som härrör från naturliga ämnen. Framtida studier av dessa nya och överlägsna mentylestrar kan leda till utveckling av terapeutiska föreningar för att bekämpa de växande hälsoproblemen i samband med fetma och inflammatoriska tillstånd.