Behandling av fetma genom NMDA-receptorhämning riktad mot GLP-1

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature utvecklade forskare ett nytt bimodalt läkemedel, MK-801, som framgångsrikt behandlar fetma, hyperglykemi och dyslipidemi i musmodeller med metabola sjukdomar genom att kombinera N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonism med glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-receptorantagonism.

NMDA-receptorn är en viktig jonkanal i hjärnan som påverkar homeostas av kroppsvikt. Fetma är associerad med glutamaterg neurotransmission och synaptisk plasticitet medierad av NMDA-receptorer.

Hos möss ökar hämning av NMDA-receptorfunktionen i hjärnstammen det kortsiktiga födointaget, men antagonism av dessa receptorer i hypotalamus minskar födointag och kroppsvikt.

NMDA-receptorhämmare som MK-801 och memantin orsakar viktminskning hos råttor och minskat intag av välsmakande föda hos gnagare och primater. Dessa antagonister hämmar även hetsätning hos människor.

I denna översikt utvecklade forskare en ny förening MK-801, som kombinerar en liten molekylär antagonist med en peptidagonist för behandling av fetma.

MK-801 levererar en jonotropisk receptormodifierare i form av små molekyler som riktar sig mot den G-proteinkopplade receptorn. För att undvika problem i samband med ospecifik blockering av NMDA-receptorer skapade teamet en peptidbaserad läkemedelskombination bestående av NMDA-receptorhämmaren MK-801 och en GLP-1-analog.

De använde en reducerbar disulfidbindning för att konstruera redoxkänsliga mekanismer för att säkerställa intracellulär frisättning av MK-801, vilket möjliggjorde summativ cellulär GLP-1-agonist- och NMDA-antagonistaktivitet.

Forskarna utvecklade MK-801 genom att klyva och rena peptiderna efter att ha producerat disulfidlänkaren och utvärderade föreningens förmåga att överföra protraktion. De funktionaliserade disulfidlänkaren efter reaktion med ett amininnehållande läkemedel.

De utvärderades in vitro med hjälp av omvänd fas ultraprestandavätskekromatografi (UPLC) och bioluminescensresonansenergiöverföringsanalyser (BRET).

Konjugat innehållande olika peptidanaloger, inklusive peptid YY (PYY), glukos-insulinotrop peptid (GIP) och en GIP/GLP-1-koagonist, har också skapats. Dessa konjugat kan öka effektiviteten av viktminskning.

Forskarna undersökte de glukometaboliska egenskaperna hos MK-801 i en db/db diabetisk musmodell och hanråttor av typen Sprague-Dawley (SD) med två kön. De undersökte den negativa profilen av MK-801-GLP-1, särskilt dess effekter på hypertermi och hyperlokomotion.

De utförde metabolisk fenotypning och indirekt kalorimetristudier med DIO C57BL/6J-möss. Efter dosbestämning utvärderade de metaboliska effekter in vivo genom att jämföra MK-801-GLP-1 med MK-801-behandling och vehiklar.

Teamet bekräftade effekten av MK-801-GLP-1 för att hantera energibalansen genom att normalisera kroppsvikt och fettmassa jämfört med åldersmatchade kontroller.

De genomförde jämförande transkriptomiska studier för att fastställa effekterna av konjugatet på hjärnstammen och det mesolimbiska belöningsystemet. Den signifikanta skillnaden i viktminskning mellan de två behandlingarna kan komplicera tolkningen av förändringar i transkriptionsreglering.

Dagliga subkutana injektioner av MK-801 resulterade i dosberoende minskningar av födointag och kroppsvikt. Kronisk behandling, å andra sidan, ökade hypertermi och hyperlokomotivitet, vilket gjorde den olämpligt för fetmabehandling.

I olika gnagarmodeller av metabola sjukdomar och fetma korrigerade behandling med MK-801-GLP-1-kombinationen signifikant fetma, diabetes och dyslipidemi.

Signifikanta skillnader i de proteomiska och transkriptomiska svaren hos hypotalamiska celler associerade med synaptisk plasticitet och glutamaterg transmission indikerar att konjugatet kan inducera neurostrukturella förändringar i neuroner som uttrycker glukagonliknande peptid-1.

Viktminskningsfördelarna med MK-801 kan bero på en kombination av effekter på energibalansen och störningar i matvanor. De dubbla effekterna av NMDA-hämning på mat kan minska viktminskningseffekten av systemisk exponering för NMDA-antagonism.

Den signifikanta viktminskningspotentialen hos MK-801-GLP-1-konjugatet, liksom de robusta hypotalamiska förändringarna i NMDA-receptor-neuroplasticitetsrelaterade proteiner och transkript, tyder på att glukagonliknande peptid-1-medierade målsökningsinducerade förändringar i föreningens biodistribution effektivt kan kringgå MK-801-leverans till vagala afferenter och målneuronala celler i nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 minskade kroppsvikten synergistiskt hos möss, vilket resulterade i en viktminskning på 23 % jämfört med vehikel jämfört med doserade monoterapier.

Hos DIO-möss minskade en enda injektion av GLP-1 eller MK-801-GLP-1 blodsockernivåerna, men ekvimolär MK-801-behandling hade ingen signifikant effekt på glykemi.

Efter nio dagar hade gruppen som behandlades med MK-801-GLP-1-kombinationen förlorat 15 % av sin vikt, jämfört med 3,5 % i gruppen med den ursprungliga GLP-1-analogen.

Studien visade att en bimodal molekylär strategi som kombinerar NMDA-receptorantagonism och glukagonliknande peptid-1-receptorantagonism framgångsrikt kunde korrigera fetma, hyperglykemi och dyslipidemi i musmodeller med metabola sjukdomar.

Denna metod visar möjligheten att använda peptidreglerad målinriktning för att skapa cellspecifik modulering av jonotropa receptorer och den terapeutiska potentialen hos unimolekylär kombinerad glukagonliknande peptid-1-receptoragonism och NMDA-receptorantagonism för säker och effektiv hantering av fetma. Ytterligare studier krävs för att undersöka viktminskningseffekterna av MK-801 i en klinisk miljö.