ARID1A-genmutation gör tumörer känsliga för immunterapi

Immunterapi har revolutionerat cancerbehandlingen de senaste åren. Istället för att rikta in sig direkt på tumörer styr immunterapi patienternas immunsystem att attackera tumörer mer effektivt. Detta är särskilt effektivt för vissa svårbehandlade cancerformer. Men mindre än hälften av alla patienter med cancer svarar på nuvarande immunterapier, vilket skapar ett akut behov av att identifiera biomarkörer som kan förutsäga vilka patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av behandlingen.

Nyligen märkte forskare att patienter vars tumörer har en ARID1A-genmutation är mer benägna att svara positivt på blockad av immunkontrollpunkter, en typ av immunterapi som fungerar. Hålla cancerbekämpande immunceller aktiverade.

Eftersom ARID1A-genmutationen är närvarande i många cancerformer, inklusive endometrie-, äggstockscancer-, kolorektal-, mag-, lever- och pankreascancer, undrade forskare från Salk Institute hur det kan bidra till behandlingskänslighet och hur läkare kan använda denna information för att anpassa cancer behandling för varje patient.

Deras nya studie, publicerad i tidskriften Cell visar att ARID1A-mutationen gör tumörer känsliga för immunterapi genom att rekrytera cancerbekämpande immunceller till tumören genom ett immunsvar. Liknande antiviral.

Forskarna föreslår att denna mutation och antivirala immunsvar kan användas som en biomarkör för att bättre välja patienter för specifika immunterapier, såsom blockad av immunkontrollpunkter. Dessa resultat uppmuntrar också utvecklingen av läkemedel som riktar sig mot ARID1A och dess associerade proteiner för att göra andra tumörer mer känsliga för immunterapi.

"Detta kan verkligen förändra resultatet av cancerbehandling för patienter", säger docent Diana Hargreaves, senior författare till studien. "Patienter med ARID1A-mutationen har redan ett immunsvar, så allt vi behöver göra är att förstärka det svaret med immunkontrollpunktsblockad för att hjälpa dem att förstöra sina tumörer från insidan."

Även om personer med ARID1A-mutationer var kända för att svara bra på blockad av immunkontrollpunkter, förblev det exakta förhållandet mellan de två oklart. För att klargöra mekanismen för denna process använde forskare från Salk Institute musmodeller av melanom och kolorektal cancer med en ARID1A-mutation och funktionell ARID1A.

Källa: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Teamet observerade ett kraftfullt immunsvar i alla modeller med ARID1A-mutationen, men inte i de där ARID1A var funktionellt, vilket stöder tanken att ARID1A-mutationen verkligen driver detta svar. Men hur fungerar det på molekylär nivå?

"Vi fann att ARID1A spelar en viktig roll i kärnan genom att upprätthålla den korrekta organisationen av DNA", säger Matthew Maxwell, första författare till studien och doktorand i Hargreaves lab. "Utan funktionell ARID1A kan fritt DNA skäras ut och släppas ut i cytosolen, vilket aktiverar det önskade antivirala immunsvaret, vilket kan förstärkas genom blockad av immunkontrollpunkter."

ARID1A-genen kodar för ett protein som hjälper till att reglera formen på vårt DNA och upprätthålla genomets stabilitet. När ARID1A muterar utlöses en händelsekedja som liknar en Rube Goldberg-maskin i cancerceller.

Initialt resulterar frånvaron av funktionell ARID1A i frisättning av DNA i cytosolen. Det cytosoliska DNA:t aktiverar sedan ett antiviralt larmsystem, cGAS-STING-vägen, eftersom våra celler är anpassade att markera eventuellt DNA i cytosolen som främmande för att skydda mot virusinfektioner. I slutändan rekryterar cGAS-STING-vägen immunsystemet för att rekrytera T-celler till tumören och aktiverar dem till specialiserade cancerdödare T-celler.

Vid varje steg, beroende på det föregående, resulterar denna händelsekedja – ARID1A-mutation, DNA-flykt, cGAS-STING-varning, T-cellsrekrytering – i en ökning av antalet cancerbekämpande T-celler i tumören. Immunkontrollpunktsblockad kan sedan användas för att säkerställa att dessa T-celler förblir aktiverade, vilket förbättrar deras förmåga att besegra cancer.

"Våra fynd ger en ny molekylär mekanism genom vilken ARID1A-mutationen kan bidra till antitumörimmunsvaret", säger Hargreaves. "Det mest spännande med dessa resultat är deras translationspotential. Vi kan använda ARID1A-mutationer för att välja patienter för immunkontrollblockad, och vi ser nu en mekanism genom vilken läkemedel som hämmar ARID1A eller dess proteinkomplex kan användas för att ytterligare förbättra immunterapin. Hos andra patienter."

Genom att beskriva mekanismen genom vilken blockad av immunkontrollpunkter är mer effektiv för cancerformer med en ARID1A-mutation, ger forskarna en motivering för kliniker att prioritera denna immunterapi för patienter med en ARID1A-mutation. Dessa resultat representerar ett viktigt steg i att anpassa cancerbehandlingen och inspirerar till utvecklingen av nya terapier som syftar till att hämma ARID1A och dess proteinkomplex.

I framtiden hoppas Salk Institute-teamet att deras resultat kommer att förbättra resultaten för patienter med olika typer av cancer associerade med ARID1A-mutationer, och har för avsikt att utforska denna kliniska översättning i samarbete med University of California, San Diego. p>