APOE4-genen kopplad till tidig Alzheimers sjukdom

I en nyligen publicerad studie publicerad i Nature Medicine undersökte forskare effekten av APOE4 (förkortning för apolipoprotein E4) homozygositet på Alzheimers sjukdom (AD) med hjälp av patologiska, kliniska, och biomarköranalys. De fann att APOE4-homozygoter uppvisar AD-patologi och förhöjda nivåer av AD-biomarkörer med början vid 55 års ålder, vilket representerar en distinkt variant av AD och ett nytt mål för terapi.

Alzheimers sjukdom (AD) är associerad med både sällsynta och vanliga genetiska varianter som bidrar till dess patogenes. Mutationer i gener som APP, PSEN1 och PSEN2 orsakar tidig autosomal dominant AD (ADAD), medan flera andra gener ökar risken för sporadisk AD. APOE är en signifikant genetisk riskfaktor, där APOE4-homozygoter har en signifikant högre livstidsrisk för AD-demens jämfört med heterozygoter eller icke-bärare. Förutsägbarheten av symptomdebut hos APOE4-homozygoter har dock inte studerats noggrant. Den förutsägbara sekvensen av patologiska, biomarkörer och kliniska förändringar i genetiskt betingad astma ger information om astmas patofysiologi. Även om tidigare studier har bedömt påverkan av APOE på biomarkörförändringar, har få analyserat effekten av gendosering på astmabiomarkörkategorier i APOE4-homozygoter. Att förstå dessa genetiska influenser kan hjälpa till att utveckla individualiserade förebyggande strategier och behandlingsmetoder för astma.

Syftet med denna studie var därför att utvärdera de patologiska, kliniska och biomarkörförändringar hos individer med APOE4-homozygositet för att avgöra om de kan klassificeras som en distinkt typ av genetiskt betingad demens, som potentiellt representerar en av de vanligaste monogena sjukdomarna.

Två separata källor för mänskliga data användes i denna studie:

1. neuropatologisk studie med data från hjärndonatorer från National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3 297) och
2. in vivo-analys från fem kliniska kohorter med olika biomarkörer (n = 10 039).

Studien inkluderade individer från NACC med neuropatologisk utvärdering, APOE-haplotypdata, klinisk utvärdering och information om debutålder. Dessutom inkluderade de fem kliniska kohorterna data från Alzheimers sjukdom Neuroimaging Initiative, A4-studien, ALFA-studien, Wisconsin Alzheimers sjukdomspreventionsregister och OASIS3-projektet. Dessa kohorter täckte en mängd olika biomarkörer, med fokus på preklinisk AD. Alla tillgängliga data om klinisk diagnos och APOE-haplotyp användes för deltagarna.

Som en del av den biokemiska analysen togs biovätskemätningar från 1 665 deltagare från tre platser. Elecsys-teknologi användes för att analysera cerebrospinalvätska (CSF) Aβ1–42 och pTau181 och SIMOA (förkortning för single molecule array) för plasma pTau och NfL. Aβ1–40-mätningar var inte tillgängliga på tre platser, och förhållandet Aβ1–42 eller Aβ1–40 inkluderades inte.

Vid hjärnavbildning bedömdes hippocampus volym med hjälp av T1-vägd MRI (magnetisk resonanstomografi) hos 5 108 deltagare. Dessutom utfördes amyloid PET-avbildning (positronemissionstomografi) med användning av olika spårämnen hos 7 490 deltagare, och 1 267 deltagare genomgick tau PET-avbildning med flortaucipir.

Dessutom använde studien olika statistiska metoder, inklusive chi-kvadrat-tester, Kruskal-Wallis-tester, parvisa jämförelser, Kaplan-Meier-överlevnadsanalys, Cox-regressionsmodell och Welchs t-test.

I postmortemdata visade APOE4-homozygoter konsekvent höga eller måttliga poäng för förändringar i AD-neuropatologi i alla åldersgrupper. In vivo biomarköranalys visade att APOE4-homozygoter har signifikant högre nivåer av onormala biomarkörer jämfört med APOE3-homozygoter, från och med 55 års ålder, med nästan fullständig upplösning av onormala biomarkörnivåer vid 65 års ålder.

APOE4-homozygoter visar tidigare symptom på Alzheimers sjukdom (AD), mild kognitiv försämring, demens och död jämfört med APOE3-homozygoter. Förutsägbarheten av tiden tills symtom debuterar hos homozygoter för APOE4 är jämförbar med den hos individer med mutationer i PSEN1-genen och Downs syndrom.

AD-biomarkörer i APOE4-homozygoter visade tidiga abnormiteter, med förändringar i cerebrospinalvätskan (CSF) Aβ1–42-proteinnivåer och Centiloid-poäng upp till 50 års ålder. Ökade nivåer av fosforylerad tau (pTau) i CSF och plasma observerades i början av 50-talet, cirka 10–15 år innan symtomdebuten. Neurofilament lätta kedjans proteinnivåer ökade dramatiskt, vilket tyder på neurodegeneration, medan hippocampusatrofi började tidigare, vilket tyder på en distinkt bana för APOE4-relaterade biomarkörer. Integrerad modellering framhävde likheter i biomarkörförändringar mellan homozygoter för APOE4, ADAD och Downs syndrom, med anmärkningsvärda skillnader i hippocampusatrofi. Förändringar i biomarkörer vid AD-demensstadiet visade inte signifikanta skillnader mellan APOE-haplotyper, vilket indikerar konsistens i patologin oavsett genotyp och ålder. Dessutom hittades tydliga gendoseffekter i APOE3- och APOE4-heterozygoter på neuropatologi, kognitiva förändringar, ålder vid dödsfall och biomarkörprofiler.

Trots omfattande analys av APOE4-homozygoter begränsas studien av fördomar som introducerats av urval av bekvämlighetsprov, såväl som variation mellan datamängder, brist på data om Aβ1–40-nivåer, tvärsnittsdesign och övervägande vita deltagares demografi. I framtiden kommer det att vara en prioritet att inkludera olika populationer i studier för att till fullo förstå effekten av APOE4 på AD-risken.

Sammanfattningsvis ger studien övertygande bevis för att APOE4-homozygoter representerar en distinkt genetisk manifestation av Alzheimers sjukdom. Detta fynd har betydande konsekvenser för folkhälsan, utövandet av genetisk rådgivning för bärare och riktningen för framtida forskningsinitiativ.