APOE4-genen kopplad till tidig debut av Alzheimers sjukdom

I en nyligen publicerad studie i Nature Medicine undersökte forskare effekten av APOE4-homozygositet (förkortning för apolipoprotein E4) på Alzheimers sjukdom (AD) med hjälp av patologisk, klinisk och biomarköranalys. De fann att APOE4-homozygoter uppvisar AD-patologi och förhöjda nivåer av AD-biomarkörer från 55 års ålder, vilket representerar en distinkt variant av AD och ett nytt mål för behandling.

Alzheimers sjukdom (AD) är associerad med både sällsynta och vanliga genetiska varianter som bidrar till dess patogenes. Mutationer i gener som APP, PSEN1 och PSEN2 orsakar tidig autosomalt dominant AD (ADAD), medan flera andra gener ökar risken för sporadisk AD. APOE är en betydande genetisk riskfaktor, där APOE4-homozygoter har en signifikant högre livstidsrisk för AD-demens jämfört med heterozygoter eller icke-bärare. Förutsägbarheten av symtomdebut hos APOE4-homozygoter har dock inte studerats noggrant. Den förutsägbara sekvensen av patologiska, biomarkör- och kliniska förändringar vid genetiskt betingad AD ger information om patofysiologin för AD. Även om tidigare studier har utvärderat effekten av APOE på biomarkörförändringar, har få analyserat gendoseffekten på AD-biomarkörkategorier hos APOE4-homozygoter. Att förstå dessa genetiska influenser kan bidra till utvecklingen av individualiserade förebyggande strategier och behandlingsmetoder för astma.

Syftet med denna studie var därför att utvärdera patologiska, kliniska och biomarkörförändringar hos individer med APOE4-homozygositet för att avgöra om de kunde klassificeras som en distinkt typ av genetiskt betingad demens, som potentiellt representerar en av de vanligaste monogena sjukdomarna.

Denna studie använde två separata källor för mänskliga data:

1. en neuropatologisk studie som använde data från hjärndonatorer från National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) (n = 3 297), och
2. in vivo-analys av fem kliniska kohorter med olika biomarkörer (n = 10 039).

Studien inkluderade individer från NACC med neuropatologisk bedömning, APOE-haplotypdata, klinisk bedömning och information om ålder vid debut. Dessutom inkluderade fem kliniska kohorter data från Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, A4-studien, ALFA-studien, Wisconsin Alzheimer's Disease Prevention Registry och OASIS3-projektet. Dessa kohorter täckte en mängd olika biomarkörer, med fokus på preklinisk Alzheimers sjukdom. All tillgänglig klinisk diagnos och APOE-haplotypdata användes hos deltagarna.

För biokemisk analys samlades mätningar av biovätskor in från 1 665 deltagare på tre platser. Elecsys-teknik användes för att analysera cerebrospinalvätska (CSF) Aβ1–42 och pTau181 samt SIMOA (förkortning för single-molecule array) för plasma pTau och NfL. Aβ1–40-mätningar var inte tillgängliga på tre platser, och Aβ1–42- eller Aβ1–40-förhållandena inkluderades inte.

För hjärnavbildning bedömdes hippocampusvolym med T1-vägd MRI (magnetisk resonanstomografi) hos 5 108 deltagare. Dessutom utfördes amyloid PET (positronemissionstomografi) avbildning med olika spårämnen hos 7 490 deltagare, och 1 267 deltagare genomgick tau PET-avbildning med flortaucipir.

Dessutom använde studien olika statistiska metoder, inklusive chi-kvadrattest, Kruskal-Wallis-test, parvisa jämförelser, Kaplan-Meier överlevnadsanalys, Cox-regressionsmodell och Welch t-test.

I obduktionsdata uppvisade APOE4-homozygoter konsekvent höga eller intermediära poäng för förändringar i AD-neuropatologi i alla åldersgrupper. In vivo-biomarköranalys visade att APOE4-homozygoter hade signifikant högre nivåer av onormala biomarkörer jämfört med APOE3-homozygoter från 55 års ålder och med nästan fullständig penetrans av onormala biomarkörnivåer vid 65 års ålder.

APOE4-homozygoter uppvisar tidigare symtomdebut på Alzheimers sjukdom (AD), mild kognitiv försämring, demens och död jämfört med APOE3-homozygoter. Förutsägbarheten av symtomdebuttid hos APOE4-homozygoter är jämförbar med den hos individer med PSEN1-mutationer och Downs syndrom.

AD-biomarkörer hos APOE4-homozygoter visade tidiga avvikelser, med förändringar i nivåerna av Aβ1–42-protein i cerebrospinalvätska (CSF) och Centiloid-poäng före 50 års ålder. Ökningar i nivåerna av CSF och plasmafosforylerat tau (pTau) observerades i början av 50-årsåldern, cirka 10–15 år före symtomdebut. Nivåerna av neurofilamentprotein i den lätta kedjan ökade kraftigt, vilket indikerar neurodegeneration, medan hippocampusatrofi började tidigare, vilket tyder på en distinkt bana för APOE4-relaterade biomarkörer. Integrerad modellering belyste likheter i biomarkörförändringar mellan APOE4-homozygoter, ADAD och Downs syndrom, med anmärkningsvärda skillnader i hippocampusatrofi. Biomarkörförändringar i AD-demensstadiet visade inga signifikanta skillnader mellan APOE-haplotyper, vilket tyder på konsistens i patologin oavsett genotyp och ålder. Dessutom hittades tydliga gendoseringseffekter hos APOE3- och APOE4-heterozygoter vad gäller neuropatologi, kognitiva förändringar, ålder vid dödsfall och biomarkörprofiler.

Trots den storskaliga analysen av APOE4-homozygoter är studien begränsad av bekvämlighetsurvalsbias, såväl som variation mellan datamängder, saknade Aβ1–40-data, tvärsnittsdesign och övervägande vita deltagardemografi. Framtida studier kommer att prioritera inkludering av olika populationer för att fullt ut förstå APOE4:s inverkan på Alzheimersrisken.

Sammanfattningsvis ger studien övertygande bevis för att APOE4-homozygoter representerar en distinkt genetisk manifestation av Alzheimers sjukdom. Detta fynd har betydande implikationer för folkhälsan, genetisk rådgivning för bärare och inriktningen av framtida forskningsinitiativ.