Hyperandrogenism som orsak till utebliven graviditet

Bland de hormonella störningar som leder till missfall upptas en mycket stor plats av hyperandrogenism - ett patologiskt tillstånd orsakat av förändringar i androgeners utsöndring och metabolism. Enligt ett flertal studier orsakas 46–77 % av menstruationscykelrubbningarna, 60–74 % av endokrin infertilitet och 21–32 % av missfall i viss mån av hyperandrogenism. En av de allvarliga konsekvenserna av hyperandrogenism är endokrin infertilitet. Missfall kännetecknas av raderade "icke-klassiska", "sena" former av hyperandrogenism, vilka är de svåraste att identifiera källan till överskott av androgener, bedöma patogenes, diagnostisera och hantera.

Hyperandrogenism av binjuregenes- dess "raderade" former är, enligt våra data, den ledande faktorn till missfall hos 30 % av kvinnor med hyperandrogenism. Binjurebarken består av tre zoner: zona glomerulosa, som producerar aldosteron; zona fasciculata, som producerar kortisol; zona reticularis, som producerar androgener i större utsträckning och kortisol i mindre utsträckning. I metabolismprocessen orsakar defekten i enzymsystemen ett antal störningar i hormonbiosyntesvägarna, vilket leder till ansamling av prekursorer ovanför enzymsystemdefektens plats. Sådana defekter, som överförs genom nedärvning som ett autosomalt recessivt drag, påverkar olika enzymer och orsakar deras brist av varierande svårighetsgrad, vilket bestämmer de kliniska manifestationernas olika svårighetsgrad.

De huvudsakliga androgener som produceras av binjurarna är DHEA, DHEA-S och androstendion. De är svaga androgener, men i kroppens vävnader, särskilt i fett, omvandlas de till mer aktiva androgener - testosteron och dihydrotestosteron, etc.

Om ACTHs roll i syntesen av kortisol och mineralokortikoider är tydligt bevisad, är syntesen av androgener nödvändig med några andra stimulerande faktorer utöver ACTH.

Administrering av dexametason, som helt hämmar kortisolproduktionen, kan inte sänka androgennivåerna till under 20 %, men androgeneskretion hämmas ändå av dexametason snabbare än av kortisol, och återställs snabbare, trots att deras nivå inte är helt reducerad. Det visade sig att prolaktin är involverat i syntesen av androgener, men inte kortisol och androstendion.

Insulinliknande tillväxtfaktor verkar stimulera deras plasmanivåer. Cirkulerande steroidhormoner finns i plasma bundna till proteiner - kortikosteronbindande globulin (CBG eller transkortin), testosteronbindande globulin (TeBg) och albumin. Fria hormoner finns i små mängder.

Icke-klassiska, latenta former av adrenogenitalt syndrom börjar manifestera sig i vuxen ålder och liknar polycystiskt ovariesyndrom, men dessa tillstånd måste differentieras, eftersom hanteringstaktikerna är olika.

Androgener utsöndras i urinen som metaboliter, vilka grupperas i 17-ketosteroider. Nivån av dessa metaboliter kan användas för att bedöma graden av hyperandrogenism, men inte deras källa.

Binjurarnas androgener indikeras av höga nivåer av 17a-hydroxiprogesteron och dehydroepiandrosteronsulfat i blodet. Vid diagnos av denna sjukdom, som förekommer i latent form, behövs funktionella tester. Om nivån av 17a-hydroxiprogesteron är över 500 ng/dl – inga ytterligare tester utförs – är diagnosen klarlagd.

Om nivån av 17 ONP är mer än 200 ng/dl, men mindre än 500 ng/dl, utförs ett ACTH-test (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenöst, efter en timme - kontroll). Om nivån av 17a-hydroxiprogesteron ökar med mer än 1000 ng/dl, och enligt vissa data med 236-392%, kan diagnosen av den icke-klassiska formen av adrenogenitalt syndrom fastställas.

Adrenogenitalt syndrom är en autosomalt recessiv sjukdom och ärvs genom 21-hydroxylasgenerna som finns på den korta armen av kromosom 6 i HLA-zonen (major histocompatibility complex). För närvarande betecknas 21-hydroxylasgenen med termen CYP21 och dess homogen är pseudogenen CYP21P.

Det nära sambandet mellan 21-hydroxylasgenerna och HLA-systemet (B14.B35) gör det möjligt för oss att identifiera möjliga bärare av aktiva gener för denna patologi i riskfamiljer.

Det föreslås att locuset för allelvarianter av 21-hydroxylasbrist bestämmer olika grader av brist, vilket leder till fenotypiskt olika former (klassiska, latenta eller latenta) av denna sjukdom.

När 11-beta-hydroxylas, ett enzym som ansvarar för att omvandla 11-deoxikortisol till kortisol och deoxikortikosteron till kortikosteron, är nedsatt, minskar produktionen av kortisol och nivån av ACTH ökar som kompensation, och produktionen av deoxikortisol och deoxikortikosteron, DHEA och androstendion ökar.

Sjukdomen kan manifestera sig i fertil ålder med dess manifestationer utraderade och kännetecknas av hirsutism, menstruationsrubbningar. I den klassiska formen kännetecknas sjukdomen av en mycket tidig debut, ibland från födseln (saltförtvinande form av adrenogenitalt syndrom), uttalad virilisering, hypertoni och åtföljs ofta av myopati, retinopati. 11-hydroxylasgenen är belägen på den långa armen av kromosom 8, och ingen koppling till HLA-systemet har identifierats.

Alla patienter hade förhöjda plasmanivåer av androgen och deoxikortisol, särskilt efter stimulering med ACTH.

Brist på 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas är ganska sällsynt, men detta enzym är involverat i metabolismen av både binjurarna och äggstockarna och ansvarar för syntesen av progesteron från pregnenolon. Vid brist på detta enzym störs produktionen av kortisol och överskott av pregnenolon omvandlas till dehydroepiandrosteron.

Med en partiell defekt i detta system kan vuxna kvinnor ha lätt hirsutism (DHEA och DHEA-S är svaga androgener), men det finns menstruationscykelrubbningar som påminner om dem vid polycystiskt ovariesyndrom.

Denna form av adrenogenitalt syndrom observeras huvudsakligen vid en tumör i binjuren. Oftast drabbar tumören ena binjuren, så produktionen av kortisol och ACTH upprätthålls i balans.

Vid utveckling av hyperplasi i binjurebarkens retikulära zon eller tumörbildning i den, vilket leder till atrofi av andra lager i binjuren, kan adrenogenitalt syndrom kombineras med Addisons sjukdom - primär insufficiens i binjurebarken. Vid hyperplasi i de retikulära och fascikulära zonerna utvecklas adrenogenitalt syndrom och Cushings syndrom.

Sådana allvarliga sjukdomar är dock inte typiska för missfall.

Mekanismen för graviditetsavbrott vid latenta former av adrenogenitalt syndrom orsakas av störningar i hormonmetabolismen, förekomst av anovulation och en ofullständig andra fas av menstruationscykeln, vilket fungerar som en klinisk manifestation av den latenta formen av adrenogenitalt syndrom. I den klassiska formen av sjukdomen observeras amenorré och infertilitet.

Hos patienter med habituellt missfall med adrenal hyperandrogenism observerades förhöjda nivåer av 17-OP, 17KS och DHEA, vilket indikerar nedsatt steroidogenes liknande sent debuterande adrenogenitalt syndrom med 21-hydroxylasbrist. Efter dexametasontestet observerades en signifikant minskning (med 80,9 %, 92 %, 75,8 % respektive 90 %) av nivåerna av 17KS, DHEA, 17-OP och kortisol. En otillräcklig ökning (med 236–392 %) av koncentrationen av kortisol, DHEA och 17-OP efter ACTH-testet hos kvinnor med milda tecken på hyperandrogenism och något förändrade basala hormonnivåer avslöjade dolda former av adrenal hyperandrogenism. 90,5 % av patienterna i denna grupp hade en regelbunden tvåfasig menstruationscykel, mild hirsutism (hirsutismtal 9,4 ± 0,6), dvs. kliniska manifestationer av hyperandrogenism var svagt uttryckta. 76,2 % av patienterna hade en historia av haemitmissfall och 23,8 % hade sekundär infertilitet.

Hyperandrogenism av ovariell genes - polycystiskt ovariesyndrom upptäcktes endast hos 12,1% av dem som sökte till missfallsavdelningen på grund av en historia av graviditetsavbrott efter framgångsrik infertilitetsbehandling.

På grund av graviditetens komplicerade förlopp hos denna patientkategori beslutade vi att fokusera på denna form av hyperandrogenism, även om dess karakteristiska drag är infertilitet, oregelbunden menstruation upp till amenorré och hirsutism. Den huvudsakliga källan till androgenhyperproduktion hos denna patientgrupp är äggstockarna. Dysreglering av cytokrom p450c17, ett androgenbildande enzym i äggstockarna och binjurarna, är tydligen den centrala patogenetiska mekanismen för utveckling av polycystiskt ovariesyndrom.

Orsakerna till polycystiskt ovariesyndrom är fortfarande oklara. Man tror att denna sjukdom börjar med binjurebark. Under binjurebarken stimuleras den retikulära zonen i binjurebarken (jämförbart med vad som sker vid stress), vilket leder till ökad utsöndring av androgener från binjurarna och, som en konsekvens, ökad bildning av östrogener i periferin (fettvävnad, hud). Ökade östrogennivåer stör LH/FSH-förhållandet, vilket stimulerar äggstockarna att producera androgener. Den androgena grunden för detta syndrom förskjuts från binjurarna till äggstockarna. Nedsatt androgenesöndring från binjurebarken observeras hos 50 % av patienterna med polycystiskt ovariesyndrom, och denna kombinerade form av hyperandrogenism observeras oftast i vår klinik vid undersökning av kvinnor med missfall och hyperandrogenism.

Det finns bevis för att polycystiskt ovariesyndrom ärftligt som en X-länkad patologi.

Detta syndrom är inte förknippat med störningar inom hypotalamus-hypofys-ovarialsystemet. Som ett resultat av aromatiseringen av överskott av androgenproduktion i perifera vävnader ökar nivån av östrogener, främst östron, och EVE-kvoten störs. Enligt återkopplingsmekanismen hämmas nivån av FSH och följaktligen ökar nivån av LH, vilket leder till ytterligare stimulering av androgener. Vid höga androgennivåer börjar follikulär atresi mycket tidigt. Follikulär atresi leder till en minskning av FSH och en ökning av LH. Samtidigt sker en ökning av pulsutsöndringen av GnRH, orsakad av en minskning av progesteronproduktionen och dissociation av opioid-dopaminerga hämmande effekter. Den förhöjda nivån av östrogener, som inte är föremål för cykliska förändringar, orsakar ett självuppehållande tillstånd av kronisk anovulation.

Ungefär hälften av patienterna med ovariell hyperandrogenism är överviktiga. Dessa patienter har ofta hyperinsulinemi och insulinresistens, men detta beror mer sannolikt på fetma än hyperandrogenism. Insulin förändrar steroidogenesen oavsett gonadotropinsekretion vid polycystiskt ovariesyndrom. Insulin och insulinliknande tillväxtfaktor I finns i ovariella stromala celler, och en specifik defekt (minskad autofosforylering) i bindning till insulinreceptorer observeras hos 50 % av patienterna med polycystiskt ovariesyndrom. I detta avseende utvecklar patienter med polycystiskt ovariesyndrom ofta diabetes, och glukostoleransen måste övervakas under graviditeten. Normalisering av kolhydratmetabolismen kan uppnås genom viktminskning, vilket också minskar androgennivåerna.

Diagnosen polycystiskt ovariesyndrom baseras på kliniska data, hormonella undersökningar och ultraljudsdata. Enligt forskningsdata har patienter med polycystiskt ovariesyndrom mer uttalade manifestationer av androgenisering: hirsuttal 15,2 ± 0,6; ökat BMI (26,3 ± 0,8). Alla patienter hade oligomenorré, anovulation, en signifikant minskning av generativ funktion (primär infertilitet i anamnesen, och efter en avbruten graviditet hos 64,7 % - sekundär infertilitet).

Hormonundersökning visade hög koncentration av LH, T, förhöjda FSH-nivåer hos alla patienter. Ultraljudsundersökning visade förstorade äggstockar hos 78,6% med en karakteristisk bild - ökad äggstocksvolym, stromal hyperplasi, mer än 10 atretiska folliklar, 5 till 10 mm stora, belägna i periferin under en förtjockad kapsel.

Blandad hyperandrogenism - denna patientgrupp är den mest heterogena vad gäller hormoninnehåll (såväl som kliniska parametrar). Bland kontingenten av kvinnor med hyperandrogenism var denna grupp den största och uppgick till 57,9 %. Karakteristiskt för denna grupp är en tillförlitlig ökning av nivån av DHEA (p < 0,001) och måttlig hyperprolaktinemi (p < 0,001). Jämfört med hormonparametrarna hos kvinnor med binjurehyperandrogenism hade patienter med blandad form ingen tillförlitlig ökning av 17-OP och utsöndringsnivån av 17KS ökade endast hos 51,3 % av kvinnorna. Ett utmärkande drag vad gäller hormoninnehåll hos patienter med ovariell hyperandrogenism var en måttlig ökning av LH med normala FSH-värden; hos 1/3 av patienterna var FSH-innehållet reducerat.

Den kliniska bilden hos patienter med en blandad form av hyperandrogenism inkluderade symtom karakteristiska för patienter med binjure- och äggstockshyperandrogenism. Hos 49,9 % av kvinnorna var menstruationscykeln störd (oligomenorré, amenorré), anovulation och infertilitet noterades. Enligt ultraljudsdata hade 46,1 % av patienterna i denna grupp förstorade äggstockar och 69,2 % hade mikrocystiska förändringar karakteristiska för polycystiskt ovariesyndrom.

Hirsuttalet (18,3 ± 1,0) och BMI (26,5 ± 0,7) hos patienter med förhöjda 17KS-nivåer var signifikant högre än hos kvinnor i denna grupp med normala 17KS-nivåer. De flesta patienter (96 %) hade EEG-förändringar, 60,6 % hade förändringar i kraniogrammen. Varannan patient hade stressiga situationer, skador och ett högt infektionsindex i sina liv.

Användning av dexamvtason- och humant koriongonadotropin-testettillät oss att identifiera en blandad källa till överskott av androgeninnehåll: en tendens till en ökning av nivån av 17KS, en tillförlitlig ökning av innehållet av testosteron och 17-hydroxiprogesteron efter stimulering med hCG samtidigt som man tog dexametason.

Data från den medicinsk-genetiska studien som genomfördes på kvinnor med hyperandrogenism visade att 14,3 % av kvinnorna med binjurebarksjukdom och blandade former av hyperandrogenism hade familjära former av reproduktiv dysfunktion och hirsutism. Hos släktingar till patienter med dessa former av hyperandrogenism var incidensen av infertilitet 4 gånger högre, missfall 10 gånger högre, menstruationsrubbningar 11 gånger högre och hirsutism 14 gånger högre jämfört med populationsdata. Hos patienter med den äggstocksformen av hyperandrogenism var sjukdomens genetiska natur mindre uttalad. Samtidigt hade 50 % av patienterna en familjehistoria av hirsutism, menstruationsrubbningar, spontanaborter och medfödda missbildningar.

En uppsättning kliniska och hormonella studier utförda på patienter med olika former av hyperandrogenism som lider av missfall visade att dessa former i huvudsak är en manifestation av klinisk polymorfism av en enda patologi beroende på varaktigheten och djupet av den patologiska processen och har en enda grundorsak - en kränkning av hypotalamus-hypofys-binjure-äggstocksrelationerna i olika utvecklingsstadier av den kvinnliga kroppen. En betydande roll i uppkomsten av dessa störningar tillhör miljöfaktorer (olika sjukdomar, infektioner, skador, psyko-emotionell stress, etc.), vilka är en utlösande faktor för implementeringen av den patologiska processen hos patienter med en förvärrad genetisk bakgrund. Enligt de erhållna uppgifterna kan patienter med binjurehyperandrogenism hänföras till sjukdomens inledande skede. Detta bevisas av egenskaperna hos den kliniska och hormonella statusen med lätt uttalade symtom på androgenisering, en hög frekvens av rehabiliterade patienter. Allt eftersom störningarna i hypotalamus-hypofys-binjuresystemet fördjupas, blir äggstockarna involverade i den patologiska processen, med uppkomsten av strukturella och funktionella störningar i dem, vilket leder till bildandet av svårare blandformer av patologi, vilka medför betydande svårigheter vid diagnos och behandling, och extremt stora svårigheter att hantera graviditet hos denna patientgrupp.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]