Hyperandrogenism som orsak till missfall

Bland de hormonella störningar som leder till missfall är en mycket stor plats ockuperad av hyperandrogenism - ett patologiskt tillstånd som orsakas av förändringar i androgenernas utsöndring och metabolism. Enligt många studier, 46-77% av menstruationsrubbningar, endokrin infertilitet 60-74% och 21-32% av missfall i varierande grad beroende på hyperandrogenism. En av de allvarliga konsekvenserna av hyperandrogenism är endokrin infertilitet. För missfall känne raderas "nonclassical", "sen debut" -form hyperandrogenism, som representerar den största svårigheten i att identifiera källan av överskjutande androgennivåer, utvärdering av patogenes, diagnos och taktik.

Hyperandrogenism av binjurets ursprung - dess "raderade" former är enligt vår data den ledande faktorn för missfall hos 30% av kvinnor med hyperandrogenism. Adrenal cortex består av tre zoner; glomerulär zon, som producerar aldosteron; en kortikal zon som producerar kortisol; en retikulär zon som genererar mer androgener och i mindre utsträckning kortisol. I processen med ämnesomsättning orsakar defekten av enzymsystem ett antal störningar på vägarna för biosyntes av hormoner, vilket leder till ackumulering av prekursorer över platsen för defekten i enzymsystemet. Överförda genom arv som ett autosomalt återkommande drag, påverkar sådana defekter olika enzymer och orsakar deras brist av varierande svårighetsgrad, vilket medför en annan svårighetsgrad av kliniska manifestationer.

De viktigaste androgenerna som produceras av binjurarna är DEA, DEA-C och androstenedion. De är svaga androgener, men i kroppens vävnader, särskilt fettiga, omvandlas de till androgener mer aktiva - testosteron och dihydrotestosteron etc.

Om ACTHs roll klart framgår för syntesen av kortisol och mineralokortikoider, då för syntes av androgener, finns det fortfarande några stimulerande faktorer förutom ACTH.

Dexametason, undertrycker helt kortisol produktion är inte kunna minska androgennivåer under 20%, men ändå utsöndringen av androgener undertrycks av dexametason snabbare än kortisol, och snabbt återställas, trots att det finns en fullständig reduktion av deras nivå. Det konstaterades att prolaktin är involverad i syntesen av androgener, men inte kortisol och androstendion.

Insulinliknande tillväxtfaktor stimulerar tydligen deras nivå i plasma. Cirkulerande steroidhormoner finns i plasmat bundet till proteiner i stånd - kortikosteron-globulin (CBG eller transkortin), testosteron-bindande globulin (TeBg) och albumin. I en fri form är hormoner i en liten mängd.

Nonclassical raderas formen adrenogenitalt syndrom börjar manifestera sig i vuxen ålder och påminner om polycystiskt ovariesyndrom, men dessa stater måste differentieras så olika taktiker.

Androgener utsöndras i urinen i form av metaboliter, förenade i gruppen av 17-ketosteroider. Med nivån på dessa metaboliter kan man bedöma nivån av hyperandrogenism, men inte om deras källa.

Adrenalkällan för androgener indikeras av en hög nivå av 17a-hydroxiprogesteron och dehydroepiandrosteron-sulfat i blodet. Vid diagnosen av denna sjukdom, som förekommer i en raderad form, finns det behov av funktionella tester. Om 17a-hydroxiprogesteronhalten är över 500 ng / dl - ingen ytterligare testning utförs, är diagnosen klar.

När nivån av 17 SNP 200 ng / dl, men under 500 ng / dl utföres med ett prov av ACTH (0,25 ml ACTH (sinakten depå) på / i en timme - kontroll). Om nivån av 17a-hydroxiprogesteron ökat mer än 1000 ng / dl, enligt vissa källor i 236-392%, kan definieras diagnos av icke-klassiska former adrenogenitalt syndrom.

Adrenogenitalt syndrom är en autosomal recessiv sjukdom och ärvs genom 21-hydroxylas gener, belägna på den korta armen av kromosom 6 i HLA zonen (major histocompatibility complex). För närvarande betecknas hydroxylasgenen 21 med termen CUR21 och dess homogenitet är pseudogenen av CUR21P.

Den nära kopplingen mellan generna 21-hydroxylas och HLA-systemet (B14.B35) gör det möjligt att identifiera möjliga bärare av aktiva gener av denna patologi i riskfamiljer.

Det föreslås att locusen av allelvarianter av 21-hydroxylasbrist bestämmer en annan grad av brist, vilket leder till fenotypiskt olika former (klassisk, dold eller raderad) av denna sjukdom.

När taljan 11 beta-hydroxylas - det enzym som ansvarar för omvandlingen av 11-deoxikortisol till kortisol och kortikosteron i deoksikortikosterona - minskad produktion av kortisol och ökad kompensations ACTH-nivån och ökar produktion och deoksikortikosterona deoxikortisol, DHEA och androstendion.

Sjukdomen kan förekomma i fertil ålder med raderad dess manifestationer och kännetecknas av hirsutism, menstruella oegentligheter. I den klassiska formen av sjukdomen kännetecknas av en mycket tidig debut, ibland från födseln (solteryayuschaya bildar adrenogenitalt syndrom), svår virilisering, hypertoni, och åtföljs ofta av myopati, retinopati. 11-hydroxylasgenen ligger på den långa armen av kromosom 8, och ingen anslutning har hittats med HLA-systemet.

Hos alla patienter ökade innehållet av androgener och deoxikortisol i plasma, särskilt efter stimulering i ett prov med ACTH.

Brist på 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenas är ganska sällsynt, men detta enzym deltar i metabolismen av både binjur och äggstockar och är ansvarig för syntesen av progesteron från pregnenolon. Vid brist på detta enzym stör produktionen av kortisol och överskottet av pregnenolon omvandlas till dehydroepiandrosteron.

I fall av partiell defekt hos systemet i vuxna kvinnor kan finnas en liten hirsutism (DHEA och DHEA-S svaga androgener), men det menstruella störningar liknar kränkningar i polycystiskt ovariesyndrom.

Denna form av adrenogenital syndrom observeras huvudsakligen i binjurtumörer. Ofta påverkar tumören en binjur, därför hålls produktionen av kortisol och ACTH i balans.

I fallet med hyperplasi zona reticularis i binjurebarken eller tumörbildning i den, vilket leder till atrofi av de andra skikten i binjuren, kan adrenogenitalt syndrom vara associerad med Addisons sjukdom - primära adrenokortikal insufficiens. Med hyperplasi hos retikulära och fascikala zoner utvecklas adrenogenital syndrom och Cushing syndrom.

Men sådana allvarliga sjukdomar för missfall är inte karaktäristiska.

Mekanismen av abort av deleterade former vid adrenogenitalt syndrom som orsakas av överträdelse av hormonmetabolism, närvaron av defekta anovulation och andra faserna i menstruationscykeln, vilket är en klinisk manifestation av en raderad form adrenogenitalt syndrom. Med den klassiska formen av sjukdomen observeras amenorré och infertilitet.

Patienter med återkommande missfall med adrenal hyperandrogenism formen observeras förhöjda nivåer av 17-OP, 17KS och DEA, vilket indikerar en kränkning av steroidogenes efter typ senare finns adrenogenitalt syndrom med 21-hydroxylas-brist. Efter provet med dexametason visade en signifikant minskning (respektive 80,9%, 92%, 75,8% och 90%) 17KS nivåer av DEA, den 17-OD och kortisol. Otillräcklig ökning (till 236-392%) kortisol, DHEA, 17-OP efter testet med ACTH uttrycks inte i kvinnor med tecken på hyperandrogenism och något ändrat de basala nivåer av hormon avslöjade dolda former adrenal hyperandrogenism genes. I hade 90,5% av patienterna i denna grupp en regelbunden menstruationscykel är bifasisk, hirsutism inte uttrycks (antalet girsutnoe 9,4 ± 0,6), d.v.s. De kliniska manifestationerna av hyperandrogenism uttrycktes dåligt. 76,2% av patienterna hade haft vanligt missfall, och 23,8% hade sekundär infertilitet.

Äggstocks hyperandrogenism genesis - polycystiskt ovariesyndrom diagnosen endast 12,1% av de sökande till Institutionen för missfall på grund av abort i historien efter framgångsrik behandling av infertilitet.

På grund av den komplicerade graviditeten hos dessa patienter, bestämde vi oss för att stanna på denna form av hyperandrogenism, även om det är ett utmärkande drag - infertilitet, oregelbunden menstruation tills amenorré, hirsutism. Huvudkällan för hyperproduktion av androgener i denna grupp av patienter är äggstockarna. Dysreglering cytokrom P450c17-androgen-bildande enzym i äggstockarna och binjurarna, uppenbarligen, är den centrala patogena mekanismen för utvecklingen av polycystiskt ovariesyndrom.

Skälen till bildandet av det polycystiska ovariesyndromet är fortfarande oklara. Man tror att denna sjukdom börjar med adrenarche. Under stimulering inträffar adrenarche zona reticularis i binjurebarken (jämförbar med vad som händer under stress), vilket leder till ökad utsöndring av adrenala androgener och följaktligen ökad bildning av östrogener vid periferin (fettvävnad, hud). Förhöjda nivåer av östrogen stör förhållandet mellan LH / FSH, vilket stimulerar äggstockarna att producera androgener. Den androgena grunden för detta syndrom skiftas från binjurarna till äggstockarna. Brott mot androgenutsöndring av binjurebarken observerats hos 50% av patienter med polycystiskt ovariesyndrom, och denna blandade form av hyperandrogenism förekommer oftast i vår klinik vid undersökning av kvinnor med missfall och hyperandrogenism.

Det finns data om arvet hos det polycystiska ovariesyndromet som patologi kopplad till X-kromosomen.

Detta syndrom är inte associerat med störningar inom hypotalamus-hypofys-äggstockssystemet. Som ett resultat av aromatisering i perifera vävnader av överdriven produktion av androgener ökar östrogenhalten, huvudsakligen östron, EVE-förhållandet störs. Genom återkopplingsmekanismen hämmas nivån av FSH och följaktligen ökar nivån av LH vilket leder till ytterligare stimulering av androgener. I närvaro av androgener med hög nivå börjar mycket tidigt atresi av folliklarna. Atresia hos folliklarna leder till en minskning av FSH och en ökning av LH. I detta fall finns en ökning av impulssekretion av GnRH, orsakad av en minskning av progesteronproduktion och dissociation av opioiddopaminerga inhiberande effekter. Den förhöjda nivån av östrogen, som inte genomgår cykliska förändringar, orsakar ett självbärande tillstånd av kronisk anovulering.

Ungefär hälften av patienter med hyperandrogeni av äggstocksgenesen har fetma. Dessa patienter har ofta hyperinsulinemi och insulinresistens, men detta är mer sannolikt på grund av fetma, snarare än hyperandrogenism. Insulin förändrar steroidogenes oavsett utsöndring av gonadotropiner i syndromet hos polycystiska äggstockar. Insulin och insulinliknande tillväxtfaktor I är närvarande i äggstock stromaceller, och specifik defekt (minskad autofosforilyatsii) observerades hos 50% av patienter med polycystiskt ovariesyndrom i bindning av insulinreceptorer. I detta avseende utvecklar patienter med polycystiskt äggstockssyndrom ofta diabetes och under graviditeten är glukostolerans kontroll nödvändig. Normalisering av kolhydratmetabolism kan vara med en minskning av kroppsvikt, medan androgenernas nivå minskar.

Diagnos av det polycystiska ovariesyndromet baseras på offentliggjord klinisk, hormonell undersökning och ultraljudsdata. Enligt forskningen är patienterna med polycystiskt äggstockssyndrom mer uttalade, och hirsuttalet är 15,2 ± 0,6; ökat kroppsmassindex (26,3 ± 0,8). Alla patienter hade oligomenorré, anovulering, en signifikant minskning av den generativa funktionen (i historien om primär infertilitet och efter en avbruten graviditet i 64,7% - sekundär infertilitet).

Hormonal undersökning avslöjade hos alla patienter en hög koncentration av LH, T, en ökning av FSH-nivån. När ultraljud observerades hos 78,6% ökning av äggstocks karakteristisk bild - ökande mängd av ovarian, stromal hyperplasi, över 10 atretichnyh folliklar storlek på 5 till 10 mm, anordnade längs periferin enligt förtjockad kapsel.

Blandad form av hyperandrogenism - denna grupp av patienter är mest heterogen när det gäller hormoner (såväl som kliniska parametrar). Bland kontingenterna för kvinnor med hyperandrogenism var denna grupp den mest talrika och uppgick till 57,9%. Karakteristik för denna grupp är en signifikant ökning av graden av DEA (p <0,001) och mild hyperprolactinemi (p <0,001). Jämfört med hormonella parametrar var det ingen signifikant ökning av 17-OP hos kvinnor med adrenal hyperandrogenism hos patienter med blandad form och utsöndringsnivån på 17C ökade hos endast 51,3% av kvinnorna. En särskiljande egenskap hos hormonhalten hos patienter med ovarian hyperandrogenism var en måttlig ökning av LH med normal FSH, och hos 1/3 av patienterna minskades innehållet i FSH.

Den kliniska bilden hos patienter med blandad form av hyperandrogeni omfattade symptom som är karakteristiska för patienter med binjur och ovarie hyperandrogeni. I 49,9% av kvinnorna bryts menstruationscykeln (oligomenorrhea, amenorré), anovulering och infertilitet noterades. Enligt ultraljud hade 46,1% av patienterna i denna grupp äggstockar och 69,2% hade småcystiska förändringar som var karakteristiska för det polycystiska ovariesyndromet.

Fosternummeret (18,3 ± 1,0) och BMI (26,5 ± 0,7) hos patienter med förhöjd 17C-nivå var signifikant högre än hos kvinnor i denna grupp med en normal 17C-nivå. De flesta patienterna (96%) hade EEG-förändringar, 60,6% hade förändringar i kraniogram. I varje andra patient noteras stressiga situationer, skador och ett högt infektiöst index i livet.

Användningen av ett prov med dexamvtazon och korionisk gonadotropinavslöjade en blandad källa med alltför stort androgeninnehåll: en tendens att öka i nivån av 17KS, en signifikant ökning av innehållet i testosteron och 17-hydroxiprogesteron efter stimulering av CG på bakgrund av dexametason.

Dessa medicinska genetiska studier som utförts i kvinnor med hyperandrogenism, visade att 14,3% av kvinnor med adrenal och blandade former av hyperandrogenism identifierades familjära former av reproduktiva störningar och hirsutism. Släktingar till patienter med dessa former av hyperandrogenism jämfört med populationsdata avslöjade ökad frekvens av infertilitet 4 gånger, missfall - 10 gånger, menstruationsrubbningar - i 11 gånger, och hirsutism - 14 gånger. Hos patienter med ovarieform av hyperandrogenism var sjukdomens genetiska natur mindre uttalad. Men hos 50% av patienterna var stamtavlan belastad av hirsutism, menstruella oegentligheter, spontana missfall och medfödda missbildningar.

Komplexet av klinisk-hormonell studier på patienter med olika former av hyperandrogenism lidande missfall, visade att dessa former, Po-väsentligen en manifestation av kliniska polymorfism enkel patologier som beror på längden och djupet av den patologiska processen, och som har i sin kärna en enda bakomliggande orsak - överträdelse hypotalamus-hypofys-adrenal-äggstocksrelationer i olika utvecklingsstadier av kvinnokroppen. En viktig roll i uppkomsten av dessa störningar hör till miljöfaktorer (annan sjukdom, infektion, trauma, psyko-emotionell stress, etc.) som är att utlösa genomförandet av en patologisk process hos patienter med en historia av genetisk bakgrund. Enligt studien kan patienter med adrenal hyperandrogenism tillskrivas de inledande skedena av sjukdomen. Detta framgår av särdragen i kliniska och hormonella status med signifikant symptomatisk androgenization, hög frekvens rehabiliterade patienter. Med en fördjupning av kränkningar i systemet i hypotalamus-hypofys-binjure-axeln i den patologiska process som krävs äggstockarna med ökningen i deras strukturella och funktionella störningar, vilket leder till bildning av tyngre blandade former av patologi, som representerar betydande svårigheter vid diagnos och behandling, och mycket stora svårigheter i hanteringen av graviditeten i detta kontingent av patienter.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]