Fars tarmmikrobiota påverkar nästa generation

Studien, ledd av Hacketts grupp vid European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Rom, fann att störningar av tarmmikrobiomet hos möss av hankön ökar risken för sjukdomar hos deras framtida avkommor.

Tarmmikrobiomet är det mikrobiella samhälle som lever i mag-tarmkanalen. Den är ansvarig för produktionen av enzymer, metaboliter och andra molekyler som är viktiga för värdens ämnesomsättning och dess reaktion på miljön.

Därför är en balanserad tarmmikrobiom viktig för däggdjurens hälsa, och hjälper till att reglera immunförsvaret och endokrina systemen. Detta påverkar i sin tur fysiologin hos vävnader i hela kroppen. Lite var dock känt om tarmmikrobiomets inverkan på värdens reproduktionsfunktion och om en förändrad paternal mikrobiom kunde påverka hälsan hos hans avkomma.

Hacketts grupp på EMBL i Rom, tillsammans med Bork och Zimmermanns grupper på EMBL i Heidelberg, bestämde sig för att svara på denna fråga. Resultaten av deras studie, publicerad i tidskriften Nature, visade att en störning av tarmmikrobiomet hos möss av hankön ökar sannolikheten att deras avkomma föds med låg födelsevikt och blir med ökad risk för för tidig död..

Överför information till nästa generation

För att studera tarmmikrobiomets inverkan på manlig reproduktion och deras avkomma ändrade forskare sammansättningen av mikrober i tarmarna hos möss av hankön genom att behandla dem med vanliga antibiotika som inte kommer in i blodomloppet. Detta orsakar ett tillstånd som kallas dysbios, där det mikrobiella ekosystemet i tarmen blir obalanserat.

Forskarna analyserade sedan förändringar i sammansättningen av viktiga testikelmetaboliter. De fann att dysbios hos möss av hankön påverkade testiklarnas fysiologi, såväl som metabolitsammansättning och hormonell signalering. Åtminstone en del av denna effekt berodde på förändringar i nivåerna av nyckelhormonet leptin i blodet och testiklarna hos män med inducerad dysbios.

Dessa observationer tyder på att det hos däggdjur finns en "tarm-groddlinjeaxel" som är en viktig länk mellan tarmen, dess mikrobiota och groddlinjen.

För att förstå vikten av denna "tarm-groddlinjeaxel" för ärftliga egenskaper, korsade forskare antingen obehandlade eller dysbiotiska hanar med obehandlade honor. Möss från dysbiotiska fäder visade signifikant lägre födelsevikter och ökad dödlighet efter födseln. Olika kombinationer av antibiotika, samt behandling med laxermedel som orsakar dysbios (som också stör mikrobiotan), hade liknande effekter på avkomman.

Det är viktigt att notera att denna effekt är reversibel. Efter att ha slutat med antibiotika återställs fädernas mikrobiom. När mikrobiom-återställda möss parades med obehandlade honor, föddes deras avkomma med normal vikt och utvecklades normalt.

"Vi observerade att intergenerationella effekter försvinner när den normala mikrobiomet återställs. Detta betyder att varje förändring i tarmmikrobiomet som kan orsaka intergenerationella effekter kan förhindras hos blivande fäder", säger Peer Bork, chef för EMBL Heidelberg, som deltog i studien.

"Nästa steg är att i detalj förstå hur olika miljöfaktorer, såsom läkemedel, inklusive antibiotika, kan påverka de fosterliga könscellerna och därför embryonal utveckling."

Aile Denboba, första författare till publikationen och en tidigare postdoktor i Hacketts grupp, nu gruppledare vid Max Planck Institute for Immunology and Epigenetics i Freiburg, Tyskland, tillade: "Studien uppstod från en önskan att förstå inflytandet av miljön på fäder, tittar på tarmmikrobiomet som en länk värd-miljö-interaktioner, vilket skapar en tillräcklig orsaksmodell för att bedöma intergenerationella hälsorisker i komplexa ekologiska system."

Fäders inflytande på risken för sjukdomar under graviditeten

I sitt arbete fann Hackett och hans kollegor också att placentadefekter, inklusive dålig vaskularisering och långsam tillväxt, var vanligare i graviditeter med dysbiotiska män. De defekta moderkakan visade tecken på en vanlig graviditetskomplikation hos människor som kallas havandeskapsförgiftning, vilket leder till dålig tillväxt av avkommor och är en riskfaktor för en lång rad sjukdomar senare i livet.

"Vår forskning visar att det finns en kommunikationskanal mellan tarmmikrobiomet och reproduktionssystemet hos däggdjur. Dessutom ökar miljöfaktorer som stör dessa signaler hos blivande fäder risken för negativ avkommas hälsa genom att förändra placentautvecklingen", säger Jamie Hackett, koordinator forskningsprojekt och gruppledare EMBL Rome

"Detta innebär att hos möss kan den faderliga miljön omedelbart före befruktningen påverka avkommans egenskaper oberoende av genetiskt arv."

"Samtidigt har vi funnit att denna effekt observeras i endast en generation, och jag måste betona att mer forskning behöver göras för att undersöka hur utbredda dessa effekter är och om de är meningsfulla hos människor. Det finns medfödda skillnader som måste beaktas när man översätter musstudier till människor."

Hackett fortsatte: "Men med tanke på den utbredda användningen av kost- och antibiotikapraxis i västerländsk kultur som är kända för att störa tarmmikrobiomet, är det viktigt att titta närmare på fäders intergenerationella effekter och hur de kan påverka graviditetsresultaten och sjukdomsrisk i befolkningen.” "