Ett lovande tillvägagångssätt för att utveckla p-piller för män

Under de senaste 60 åren har jordens befolkning ökat med mer än 2,6 gånger. Denna tillväxt fortsätter, med prognoser som visar att befolkningen kommer att nå 9 miljarder år 2037, upp från 8 miljarder år 2022. Dessa siffror visar på behovet av familjeplanering; dock har det varit få genombrott för preventivmedel under de senaste decennierna. Detta gäller särskilt för män, för vilka p-piller ännu inte har utvecklats.

I en studie publicerad i Science visade forskare från Baylor College of Medicine och deras kollegor i djurmodeller att en ny, icke-hormonell, spermiespecifik metod erbjuder lovar alternativ för reversibel manlig preventivmedel.

"Trots det faktum att forskare länge har arbetat med att utveckla manliga preventivmedel, har vi fortfarande inget p-piller för män", säger studieförfattaren Dr. Martin Matsuk, chef för Center for Drug Research och ordförande för institutionen för patologi och immunologi vid Läkarhögskolan. Baylor College.

"I den här studien fokuserade vi på ett nytt tillvägagångssätt - att leta efter en liten molekyl som skulle hämma serin/treoninkinas 33 (STK33), ett protein som är nödvändigt för fertilitet hos både män och möss."

Tidigare studier har visat att STK33 spelar en nyckelroll i bildandet av funktionella spermier. Möss där Stk33-genen slogs ut upplevde infertilitet på grund av onormala spermier och dålig spermiemotilitet. Hos män leder STK33-genmutationen också till infertilitet av samma skäl. Det är viktigt att notera att dessa möss och män inte har några andra defekter och att testiklarnas storlek förblir normal.

"STK33 anses vara ett lovande mål för preventivmedel hos män med minimala säkerhetsproblem", säger Matsuk, som har varit vid Baylor College of Medicine i 30 år och innehar flera prestigefyllda positioner.

Söker efter en potent STK33-hämmare "Vi använde DNA-kodad kemi (DEC-Tec)-teknik för att screena vår samling av flera miljarder föreningar och upptäcka potenta STK33-hämmare", säger studiens första författare, Dr. Angela Koo, postdoktor. Kollega i Matsuka-labbet. "Vi och andra grupper har redan använt denna metod för att upptäcka potenta och selektiva kinashämmare."

Forskare har upptäckt potenta STK33-hämmare och skapat modifierade versioner av dem för att göra dem mer stabila, potenta och selektiva. "Bland dessa modifierade versioner var CDD-2807 den mest effektiva," tillade Ku.

"Vi testade sedan effektiviteten av CDD-2807 i vår musmodell", säger studiens medförfattare Dr. Courtney M. Sutton, en postdoktor i Matsuka-labbet. "Vi utvärderade flera doser och behandlingsscheman och bestämde sedan spermiers rörlighet och spermieantal hos möss, såväl som deras förmåga att befrukta honor."

CDD-2807 korsade effektivt blod-testikelbarriären och minskade spermiemotilitet, spermieantal och fertilitet hos möss vid låga doser. "Vi var glada över att se att mössen inte visade några tecken på toxicitet från CDD-2807-behandling, läkemedlet ackumulerades inte i hjärnan och behandlingen förändrade inte testikelstorleken som hos Stk33 knockoutmöss och män med STK33-mutationen," Sutton noterat.

"Det viktiga var att den preventiva effekten var reversibel. Efter utsättning av CDD-2807 återställdes rörligheten och antalet spermier hos mössen och de blev fertila igen."

"I vår artikel presenterar vi också den första kristallstrukturen av STK33", säger studiens medförfattare Dr. Choel Kim, biträdande professor i biokemi och molekylär farmakologi och medlem av Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center vid Baylor College of Medicine.

"Vår kristallstruktur visade hur en av våra potenta hämmare interagerar med STK33-kinas i tre dimensioner. Detta gjorde det möjligt för oss att modellera och utveckla vårt slutliga läkemedel CDD-2807 med bättre läkemedelsegenskaper."

"Denna studie var ett genombrott för vårt team vid Baylor Drug Discovery Center och våra samarbetspartners", säger studiens medförfattare Dr. Mingxing Teng, biträdande professor i patologi och immunologi och biokemi och molekylär farmakologi vid Baylor College of Medicine. Teng är också vetenskapsman vid Texas Cancer Research Institute och medlem av Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center i Baylor.

"Genom att börja med ett genetiskt validerat preventivmedelsmål kunde vi visa att STK33 också är ett kemiskt validerat preventivmedelsmål."

"Under de kommande åren är vårt mål att ytterligare utvärdera denna STK33-hämmare och föreningar som CDD-2807 hos primater för att fastställa deras effektivitet som reversibla manliga preventivmedel," avslutade Matsuk.