Zikavaccin visar lovande resultat i studier

Npj Vaccines publicerade resultaten av universitetsförberedande studier av en vaccinkandidat mot Zika-virus (ZIKV) sammansatt på en plattform av virusliknande partiklar (VLP). Forskarna "planterade" domän III av Zika-höljesproteinet (EDIII) på ytan av en nanopartikel från Qβ-bakteriofagkapsiden – den region som producerar mycket specifika neutraliserande antikroppar och är mindre involverad i korsreaktioner med andra flavivirus (och därför en lägre risk för ADE, antikroppsförstärkning). Denna design visade sig vara självadjuvanserad: inga ytterligare immunsvarsförstärkare krävdes. I två doser (med en booster efter 21 dagar) orsakade vaccinet ett starkt Th1-svar och neutraliserande antikroppar hos möss, och hos djur som är mottagliga för Zika (en modell med ett defekt interferonsvar) förhindrade det hjärn- och testikelskador efter infektion.

Bakgrund till studien

Zikavirus är ett flavivirus som främst överförs av Aedes- myggor, men även vertikalt (från mor till foster), sexuellt och via blod. De flesta vuxna har mild infektion, men vid infektion under graviditet kan viruset infektera moderkakan och fostrets utvecklande hjärnvävnad, vilket orsakar kongenitalt Zika-syndrom (inklusive mikrocefali och ögonskador). Viruset har också upptäckts i sperma, vilket stöder sexuell överföring och gör förebyggande åtgärder avgörande för reproduktiv hälsa.

Trots intensiv utveckling av motåtgärder efter epidemin 2015-2016 finns det fortfarande inga godkända Zika-vacciner. Det finns flera hinder: minskande incidens har gjort det svårt att genomföra storskaliga fas III-studier, finansiering och industriintresse har vacklat, och biologin hos besläktade flavivirus ökar risken för antikroppsmedierad förstärkning (ADE) – där korsreaktiva, svagt neutraliserande antikroppar (som de som ses efter denguefeber) kan förstärka infektionen. Därför värdesätter vaccinkandidater design som riktar sig mot typspecifika neutraliserande epitoper och minimerar korsreaktioner.

Ett av dessa "smala" mål anses vara domän III av höljesproteinet (EDIII): hos personer efter Zika är en betydande andel starka neutraliserande antikroppar riktade just hit, och EDIII i sig innehåller ett receptorbindande motiv och "överlappar" mindre med denguefeber jämfört med andra regioner av E-proteinet. Därför används EDIII aktivt i utformningen av protein-, nanopartikel- och vektorvacciner, i hopp om att få ett mycket specifikt neutraliserande svar med en lägre risk för ADE.

För att "öka" immunogeniciteten hos sådana punktmål utan onödiga tillsatser används ofta virusliknande partiklar (VLP). De imiterar virusets storlek och geometri, upprepar epitoper upprepade gånger och regelbundet, dränerar väl in i lymfkörtlarna och aktiverar effektivt B-celler. Bakteriofagbaserade plattformar (till exempel Qβ) möjliggör kemisk bindning av domäner som EDIII till ytan av "tomma" kapsider - resultatet är en kompakt, säker "igelkott" utan genetiskt material, som ofta fungerar som ett "självadjuvans". Denna metod har redan en lång historia i prekliniska studier och ett antal registrerade VLP-vacciner mot andra infektioner.

Varför är detta viktigt?

Zika är fortfarande ett hot främst mot gravida kvinnor: viruset infekterar moderkakan och fostrets neurala prekursorceller, vilket ökar risken för kongenitalt Zika-syndrom med mikrocefali och allvarliga utvecklingsstörningar; i sädesvätska kan viruset finnas kvar i månader och stödja sexuell överföring. Trots åratal av arbete finns det fortfarande inga godkända vacciner; dessutom måste varje lösning vara så säker som möjligt mot bakgrund av det kända problemet med ADE i besläktade flavivirus (t.ex. denguefeber). Den nya kandidaten tar itu med båda utmaningarna: den riktar sig mot EDIII (ett mer typspecifikt mål) och kräver inte externa adjuvanser, vilket förenklar formuleringen och potentiellt minskar riskerna.

Hur vaccinet fungerar (och varför fokus ligger på EDIII och VLP)

Konstruktionen är en "igelkott"-nanopartikel: EDIII-mål är kemiskt "sydda" på det ikosaedriska Qβ-ramverket (≈27 nm), och den resulterande sfären växer till ≈47 nm - precis lagom för immunsystemets "smak". VLP upprepar epitoper upprepade gånger och regelbundet, aktiverar direkt B-celler och "fångas" lätt av antigenpresenterande celler, vilket totalt sett accelererar IgG-produktionen och kvaliteten på det sekundära svaret. EDIII i sig erhölls i E. coli och tvärbundens till VLP med hjälp av standardlänkar (SMPH/SATA) - utan viralt RNA och utan levande virus. Denna design är både immunogen och säker.

Vad experimenten visade: immunogenicitet och skydd - steg för steg

I en serie av sex oberoende experiment testade författarna både immunsvaret (vildtyp C57BL/6-stam) och det verkliga skyddet under infektion (känslig G129-modell med brist på typ I-interferonreceptor). Regimen var primärdos + boosterdos efter 21 dagar; doser på 20 eller 50 μg EDIII-QβVLP.

• Humoralt svar. Efter två vaccinationer undertryckte neutraliserande antikroppstitrar den cytopatiska effekten av ZIKV hos de flesta möss vid en utspädning av ≈1:80; protein EDIII ensamt utan att "landa" på VLP producerade inte sådana antikroppar. IgG2b/IgG1-förhållandet skiftade mot Th1, vilket är karakteristiskt för den antivirala profilen.
• Cellulärt svar. I mjälten hos vaccinerade djur ökade utsöndringen av IFN-γ och TNF-α, andelen effektor-T-celler (CD38^hög, CD62L^låg) expanderade och populationen av CD4+ TNF-α+ / IL-2+ ökade i frånvaro av "allergen" IL-4.
• Skydd av organ under infektion. Två veckor efter boosterdosen infekterades G129-möss med 10^5 PFU av den brasilianska ZIKV-stammen. Kontrollgruppen uppvisade viktminskning, höga virusnivåer i lever, njurar, äggstockar och särskilt i hjärnan; histologi visade nekros och mikroblödningar i cortex och mellanhjärnan. Vaccinerade djur bibehöll sin vikt, virusnivåerna i organen var knappt detekterbara och hjärnan såg ut som hos friska djur. Hos hanar förhindrade vaccinet testikelatrofi och bevarade storleken, vikten och den normala arkitekturen hos sädeskanalerna.

Vad skiljer detta tillvägagångssätt från tidigare?

• Smal målinriktning snarare än "helhöljes"-EDIII väljs för att fånga neutraliserande och typspecifika antikroppar och minska involveringen av "cross-over"-epitoper som teoretiskt skulle kunna bidra till ADE.
• Självadjuvanserad plattform. Qβ-VLP fungerar själva "som ett adjuvans", vilket eliminerar behovet av ytterligare tillsatser - plus enkel bioteknisk tillverkning (EDIII från E. coli, kemisk konjugering).
• Organskydd som ett effektmått. Författarna tittade inte bara på titrar, utan även på funktionella utfall - hjärnans och testiklarnas histologi, vilket är viktigt specifikt för Zikas patogenes.

Var är försiktigheten?

Detta är en preklinisk studie på möss. G129-modellen är överkänslig mot viruset och är inte identisk med människor; doserna och vaccinationsintervallen är experimentella. Neutraliseringstitern ( CPE-VNT ~1:80 ) är en bra riktlinje för möss, men den kan inte direkt överföras för att förutsäga skydd hos människor. Även om valet av EDIII är avsett att minska riskerna för ADE, kommer endast preklinisk testning på flera nivåer (inklusive icke-mänskliga primater) och kliniska faser i slutändan att avgöra frågan.

Vad är nästa logiska sak för författare och tillsynsmyndigheter att göra?

• Utöka preklinisk: testa säkerhet/effekt i dräktighetsmodeller och primater; förfina dosering och schema; testa stammens bredd och skyddets varaktighet.
• Jämför plattformar: naken EDIII, EDIII-VLP, mRNA-EDIII, head-to-head-vektorlösningar för neutralisering, T-cellsrespons och organpatologi.
• Övervakning: i samband med sporadiska utbrott (Indien, Brasilien) prioriteras fas I-beredskap hos vuxna, följt av noggrann utvidgning till sårbara grupper.

En snabbguide: Vad är VLP-vacciner och varför är de älskade?

• Inget genom – ingen risk för replikering. VLP:er härmar virusets form men är tomma inuti.
• Flera "uppvisningar" av epitoper. Signalupprepning förstärker B-cellsutlösning.
• Storleken är "lämplig" för lymfsystemet. Partiklar på ≈20-100 nm når effektivt lymfkörtlarna och möter T-follikulära celler.
• Flexibel kemi. Olika antigener kan hängas på samma "ramverk" – bekvämt för plattformsutveckling.

Kontext: Varför kapplöpningen om ett Zika-vaccin inte är över

Även utanför större epidemier har Zika inte försvunnit: antalet människor i riskzoner uppgår till miljarder, Aedes-bärare utökar sitt utbredningsområde, överföring är möjlig inte bara via myggor, utan även vertikalt/sexuellt/genom blod. Infektion under graviditet kan leda till allvarliga utvecklingsdefekter - från mikrocefali till kognitiv försämring - vilket gör vaccinet till ett reproduktivt hälsoproblem.

Forskningskälla: Côrtes N. et al. Ett VLP-baserat vaccin skyddar mot Zika-virusinfektion och förhindrar hjärn- och testikelskador. npj Vaccines, 27 maj 2025 (volym 10, artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4