X-kromosomaktivering kan ge hopp för flickor med Retts syndrom

Forskare har utvecklat en genterapi som kan behandla Retts syndrom genom att aktivera en tyst gen.

Ett forskarteam lett av Sanchita Bhatnagar vid UC Davis Health har utvecklat en lovande genterapi som kan behandla Retts syndrom. Terapin syftar till att reaktivera de friska men tysta gener som är ansvariga för den sällsynta sjukdomen, såväl som potentiellt andra X-länkade sjukdomar som fragilt X-syndrom.

Resultaten av studien publicerades i tidskriften Nature Communications.

Vad är Retts syndrom?

Retts syndrom är en genetisk sjukdom som främst drabbar flickor. Den orsakas av en defekt gen som heter MECP2, som finns på X-kromosomen. Denna gen innehåller instruktioner för att producera MeCP2-proteinet.

Flickor med Retts syndrom har antingen för lite av detta protein eller så fungerar det inte ordentligt. Proteinbristen orsakar en mängd olika symtom, inklusive talförlust, nedsatt handrörelse, andningssvårigheter och kramper.

Tysta gener

Kvinnor har två X-kromosomer (XX). I varje cell inaktiveras en av dem slumpmässigt, en process som kallas X-kromosominaktivering (XCI). Hos flickor med Retts syndrom kan den X-kromosom som är inaktiverad vara den som innehåller en frisk kopia av MECP2.

"Vår studie syftade till att återaktivera den tysta X-kromosomen som innehåller den friska genen. Vi visade att återaktivering är möjlig och kan reversera sjukdomens symtom", förklarade Bhatnagar, huvudförfattare till artikeln.

Sanchita Bhatnagar är biträdande professor vid institutionen för medicinsk mikrobiologi och immunologi vid UC Davis, chef för Bhatnagar-laboratoriet och forskare vid UC Davis Cancer Center och MIND Institute.

Svampmolekyler kontra mikroRNA

I den nya studien genomförde teamet en genomomfattande screening för att identifiera små RNA (mikroRNA) involverade i X-kromosominaktivering och X-länkade gensläckning. De fann att miR-106a spelar en viktig roll i X-kromosom- och MECP2-gensläckning.

Forskarna testade idén att blockera miR-106a för att försvaga dess effekt och "väcka upp" den tysta friska genen. För att göra detta använde de en kvinnlig musmodell med Retts syndrom och en genterapivektor utvecklad av professor Katherine Mayer från Nationwide Children's Hospital. Denna vektor levererade en speciell DNA-molekyl som fungerade som en "svamp" och attraherade miR-106a. Detta minskade tillgängligheten av miR-106a på X-kromosomen, vilket skapade ett terapeutiskt fönster för genaktivering och MeCP2-produktion.

Imponerande resultat

Resultaten var imponerande: behandlade möss levde längre, rörde sig bättre och uppvisade högre kognitiva förmågor jämfört med obehandlade möss. Det skedde också en signifikant förbättring av andningsbesvär hos behandlade möss.

”Den sjuka cellen innehåller själva botemedlet för sitt tillstånd. Vår teknik hjälper den helt enkelt att 'komma ihåg' sin förmåga att ersätta den defekta genen med en fungerande”, förklarade Bhatnagar. ”Även en liten mängd genuttryck (aktivering) ger en terapeutisk effekt.”

Viktigt är att musmodellen med Retts syndrom tolererade behandlingen väl.

”Vår genterapimetod för att tysta den inaktiverade X-kromosomen har visat dramatiska förbättringar av en rad symtom vid Retts syndrom”, sa Bhatnagar. ”Flickor med syndromet har begränsade motoriska och kommunikationsmässiga färdigheter. De har sömnapné och kramper. Om vi kan hjälpa dem att prata när de är hungriga eller att gå för att hämta ett glas vatten, skulle det kunna förändra deras liv. Tänk om vi kunde förhindra eller åtminstone minska anfallen och andningsuppehållen?”

Retts syndrom är fortfarande obotligt. För familjer som drabbats av tillståndet ger upptäckten dock hopp om att ett botemedel kan bli verklighet i framtiden. Metoden kan också vara effektiv för andra sjukdomar som orsakas av X-länkade gener.

Innan man går vidare till kliniska prövningar måste forskare genomföra ytterligare säkerhetsstudier för att korrekt fastställa behandlingens effektivitet och dess dosering.