Strålbehandling hjälper till att övervinna resistens mot immunterapi i vissa cancerformer

Genom att aktivera immunförsvaret gör strålbehandling vissa tumörer som är resistenta mot immunterapi mottagliga för behandling, vilket leder till positiva resultat för patienter, enligt en ny studie ledd av forskare vid Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology vid Johns Hopkins Kimmel Cancer Center och Nederländska cancerinstitutet.

I en studie publicerad i tidskriften Nature Cancer har forskare undersökt molekylärbiologin hos icke-småcellig lungcancer i detalj för att ta reda på vad som händer på cellulär och molekylär nivå över tid när cancern behandlas med antingen strålbehandling följt av immunterapi eller enbart immunterapi.

De fann att strålbehandling i kombination med immunterapi inducerade ett systemiskt antitumörimmunsvar vid lungcancer som vanligtvis inte svarar på immunterapi. Kombinationsbehandlingen visade också förbättrat kliniskt svar hos patienter vars tumörer visade tecken på resistens mot immunterapi.

Kliniskt tyder resultaten på att strålbehandling kan bidra till att övervinna resistens mot immunterapi hos vissa patienter.

”För en delmängd av lungcancer där vi vanligtvis inte förväntar oss ett terapeutiskt svar kan strålbehandling vara särskilt effektiv för att hjälpa till att kringgå primär resistens mot immunterapi. Detta kan även gälla förvärvad resistens”, säger seniorförfattaren till studien Valsamo (”Elsa”) Anagnostou, MD, PhD, meddirektör för Upper Aerial and Digestive Tract Tumors Program, chef för Thoracic Oncology Bioarchives, chef för Precision Oncology Analytics Group, meddirektör för Molecular Oncology Panel och meddirektör för Johns Hopkins University Center for Precision Medicine in Lung Cancer.

Forskare har länge försökt att bättre förstå varför vissa tumörer blir resistenta mot immunterapi – en behandlingsstrategi som använder kroppens eget immunförsvar för att bekämpa cancerceller – och hur man kan avbryta den resistensen.

Strålbehandling har föreslagits som ett möjligt sätt att inducera ett systemiskt immunsvar genom ett unikt fenomen som kallas abscopal effekt.

Strålning mot det primära tumörområdet dödar vanligtvis tumörceller och släpper ut deras innehåll i den lokala mikromiljön. Ibland känner immunsystemet igen detta innehåll, "lär sig" tumörens molekylära fingeravtryck och aktiverar sedan immunceller i hela kroppen för att attackera cancerceller i andra områden av tumören som inte var måltavlor för strålningen, inklusive de långt från det primära området.

På grund av denna effekt skulle strålbehandling potentiellt kunna förbättra effektiviteten av immunterapi mot cancer även i områden som inte bestrålats. Det är dock lite känt om den molekylärbiologiska aspekten av den abscopala effekten eller hur man kan förutsäga när och hos vilka patienter den kommer att inträffa.

För att studera detta fenomen tog Anagnostou och hennes kollegor prover från lungcancerpatienter vid olika tidpunkter under behandlingen och från olika platser i kroppen, inte bara från den primära tumören.

De samarbetade med Willemijn Thielen och Paul Baas från Nederländska cancerinstitutet, som genomförde en klinisk fas II-studie som undersökte effekten av strålbehandling följt av immunterapi, specifikt PD-1-hämmaren pembrolizumab.

Med hjälp av Thielen och Baas analyserade Anagnostous team 293 blod- och tumörprover från 72 patienter, tagna vid studiestart och tre till sex veckor efter att behandlingen påbörjats. Patienterna i kontrollgruppen fick enbart immunterapi, medan experimentgruppen fick strålbehandling följt av immunterapi.

Teamet utförde sedan multiomics-analyser på proverna – det vill säga de kombinerade en mängd olika ”-omics”-verktyg, inklusive genomik, transkriptomik och olika cellulära analyser, för att djupt karakterisera vad som hände med immunsystemet systemiskt och i den lokala mikromiljön hos tumörer som inte exponerades direkt för strålning.

Teamet fokuserade särskilt på immunologiskt "kalla" tumörer – tumörer som vanligtvis inte svarar på immunterapi. Dessa tumörer kan identifieras med hjälp av vissa biomarkörer: låg mutationsmängd, brist på PD-L1-proteinuttryck eller förekomst av mutationer i Wnt-signalvägen.

Efter strålbehandling och immunterapi fann teamet att de "kalla" tumörerna, de långt från strålningsstället, upplevde en betydande omorganisation av tumörens mikromiljö. Anagnostou beskriver detta som en "uppvärmning" av tumörerna – en övergång från låg eller frånvarande immunaktivitet till inflammerade områden med markant immunaktivitet, inklusive en expansion av nya och redan existerande T-cellspopulationer.

"Våra resultat belyser hur strålning kan förstärka det systemiska antitumörimmunsvaret vid lungcancer som sannolikt inte skulle svara på enbart immunterapi", säger huvudförfattaren Justin Huang, som ledde multiomikanalyserna.

”Vårt arbete belyser värdet av internationellt och tvärvetenskapligt samarbete för att omsätta kunskap om cancerbiologi till klinisk nivå.” Huang tilldelades Paul Ehrlich Research Award 2025 som ett erkännande för banbrytande upptäckter av unga forskare och deras handledare vid Johns Hopkins University School of Medicine.

I samarbete med Kelly Smith, PhD, docent i onkologi vid Kimmel Cancer Center och utredare vid Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, fokuserade Anagnostous team på patienter som hade uppnått långsiktig överlevnad med kombinationsstrålning och immunterapi och körde ett funktionellt test för att se vad dessa patienters T-celler gjorde i kroppen.

I cellkulturer bekräftade de att T-celler som expanderade hos patienter som fick strålbehandling och immunterapi verkligen kände igen specifika neoantigener associerade med mutationer i patienternas tumörer.

Slutligen, genom att följa patientresultaten i den kliniska prövningen, noterade teamet att patienter med immunologiskt kalla tumörer som "värmdes upp" av strålbehandling hade bättre behandlingsresultat än de som inte fick strålbehandling.

”Det här var otroligt spännande och avslutade verkligen hela processen”, säger Anagnostou. ”Vi dokumenterade inte bara den abscopala effekten, utan vi kopplade också immunsvaret till kliniska resultat i tumörer som vanligtvis inte förväntas svara på immunterapi.”

Med hjälp av prover från samma patientgrupper arbetar teamet nu med att kartlägga kroppens svar på immunterapi genom att detektera cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) i blodet. Arbetet presenterades den 28 april vid det årliga mötet för American Association for Cancer Research i Chicago.