Största studien av familjer med TTN-mutationer förklarar vem som kommer att utveckla kardiomyopati och när

Ett internationellt team lett av Victor Chang Heart Institute analyserade data från 3 158 personer från 1 043 familjer med mutationer i TTN, den vanligaste genetiska faktorn för dilaterad kardiomyopati (DCM). Bärare av trunkerande varianter av TTN hade en 21 gånger högre risk för DCM än sina släktingar utan mutationen. Men det är inte bara genomet som spelar roll: övervikt, hög alkoholkonsumtion, samt högt blodtryck och typ 2-diabetes förskjutit sjukdomsdebuten till en tidigare ålder; en historia av förmaksflimmer fördubblade ungefär risken att drabbas av DCM. Arbetet publicerades i European Heart Journal.

Bakgrund till studien

• Vad pratar vi om? Dilaterad kardiomyopati (DCM) är när hjärtats vänstra kammare sträcks ut och försvagas, vilket gör att pumpfunktionen minskar. Detta är en av de vanligaste orsakerna till hjärtsvikt och implantation av hjärtdefibrillatorer.
• TTN-genen och dess trunkerade varianter. TTN kodar för titin, ett fjäderprotein i jättesarkomerer. Trunkerade varianter av TTN (TTNtv) – när proteinet bryts av i förtid – är den vanligaste genetiska orsaken till familjär DCM. Men det finns en nyans: TTNtv finns också hos vissa friska personer, och deras "skadlighet" beror på den region av genen där brottet inträffade (exoner som aktivt används i hjärtat är viktiga), såväl som på bakgrundsfaktorer.
• Varför vissa bärare är "täckta" och andra inte. TTNtv har ofullständig penetrans: det finns en risk, men debutåldern och svårighetsgraden varierar kraftigt. Misstänkt under lång tid: kroppsvikt och metabolisk profil, alkohol, arteriell hypertoni, diabetes mellitus, episoder av myokardit/virusinfektioner, kraftig kemoterapi, graviditet/postpartumperioden, samt rytmstörningar (till exempel förmaksflimmer) som en "följeslagare" och möjlig accelerator av händelser.
• Vad som hittills varit oklart. Det finns många fallrapporter och små familjeserier, men stora, systematiska data om hur mycket varje modifierbar faktor förändrar risken och hur många år den föregår manifestationen har saknats. Detta gör det svårt att:
  • tala till familjer på det begripliga språket om ”personlig risk”;
  • förstå vem och när man ska öka övervakningen (ekoCG/MR, rytmövervakning);
  • planera tidiga insatser (från noggrann blodtrycks- och viktkontroll till diskussion om förebyggande strategier).
• Varför behöver vi ett stort släktregister? Endast i stora kohorter av släktingar med samma mutation kan vi:
  • separera mutationens inflytande i sig från livsstil och samsjukligheters inflytande;
  • ta hänsyn till kön och ålder;
  • att förfina ”riskkartan” och göra den tillämpbar i verklig screening- och förebyggande verksamhet.
• Den praktiska innebörden av sådant arbete. Om vi vet att risken för att vara bärare av TTNtv ökar särskilt med en kombination av, säg, övervikt + hög alkoholhalt + högt blodtryck, kan vi i förväg bygga en personlig plan: tidig övervakning, aggressiv behandling av riskfaktorer, försiktighet med kardiotoxiska belastningar och ett medvetet förhållningssätt till rytmstörningar. Detta upphäver inte genetiken, men ger hävstångseffekt över tid och svårighetsgrad av debuten.

Vad exakt gjorde de?

• Vi rekryterade den hittills största familjekohorten med bekräftade TTN-mutationer: 3 158 deltagare från 1 043 familjer i Australien, Nordamerika, Europa, Storbritannien och Sydkorea. Alla utvärderades kliniskt och genetiskt testades. Vi kopplade sedan mutationstyp och ålder vid diagnos till medicinska och beteendemässiga riskfaktorer (hypertoni, kranskärlssjukdom, fetma, diabetes, sköldkörtelsjukdom, alkohol, fysisk aktivitet etc.).
• Nyckeltal: DCM-risk hos TTNtv x21-bärare jämfört med genetiskt nära familjemedlemmar utan mutationen; män diagnostiserades tidigare än kvinnor.
• En viktig "kommentar i marginalen": till de tidigare "genetiska" arbetena lade författarna till en analys av modifierbara faktorer. Övervikt och hög alkoholkonsumtion, samt högt blodtryck och diabetes, påskyndade sjukdomsuppkomsten; förmaksflimmer var förknippat med en dubbel ökning av risken.

Varför är detta viktigt?

• Diabetes mellitus (DCM) är vanligt – ungefär 1 av 250 personer – och leder ofta till hjärtsvikt och plötsligt hjärtstopp. Att förstå vilka i familjen som är "i riskzonen" kan hjälpa till att vägleda tidig övervakning och förebyggande åtgärder.
• TTN kan testas "med blod". Tester för trunkerade varianter av TTN finns tillgängliga, vilket gör det tydligare hur hög en bärare risken är och vilka vanor och sjukdomar som är särskilt farliga i samband med denna mutation.
• Författarna betonar att ärftlighet inte är en dödsdom. Beteendeförändringar (viktminskning, alkoholkontroll), behandling av samsjuklighet och tidig tillgång till hjärtbehandling kan potentiellt fördröja hjärtfel i åratal och årtionden – något som bör testas i framtida preventionsstudier.

Vad innebär detta i praktiken (om en TTN-mutation redan har hittats i familjen)

• Familjer och läkare: TTNtv-bärare gynnas av regelbunden ekokardiografi/MR-övervakning, rytmövervakning, noggrant arbete med riskfaktorer (blodtryck, vikt, socker) och måttlig alkoholkonsumtion. Det handlar inte om ett "sterilt liv", utan om att minska den totala belastningen på hjärtat.
• För kliniker: resultaten stöder personlig bärarscreening (med hänsyn till kön och samsjuklighet) och utformningen av tidiga interventioner hos asymptomatiska patienter: när och till vem behandling ska förskrivas innan symtom uppstår är en öppen fråga som nu kan testas.

Viktiga ansvarsfriskrivningar

• Studien är observationsbaserad: den visar samband, inte orsakssamband. Att övervaka livsstil och samsjuklighet är vettigt, men artikeln ger inte ett "botemedel mot DCM för alltid".
• Detta gäller specifikt familjära fall associerade med TTN; resultaten är inte helt tillämpliga på andra gener och "sporadiska" kardiomyopatier.
• Pressmeddelanden och nyhetsartiklar ger detaljer, men hela artikeln finns för närvarande online på DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (sidan före publicering är redan publicerad). Håll utkik efter den slutliga versionen för alla metodologiska detaljer.

Slutsats

TTN-genen ökar risken för DCM kraftigt, men när sjukdomen manifesterar sig beror avsevärt på hjärtats tillstånd – vikt, blodtryck, socker, alkohol och samtidiga diagnoser. Och detta är goda nyheter: vi kan påverka en del av risken idag, och vetenskapen banar väg för tidig förebyggande behandling hos bärare.

Källa och detaljer: pressmaterial från Victor Chang Cardiac Research Institute och nyheter om publikationen i European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).