Psykedelika kan ha terapeutiska fördelar genom effekter på serotoninreceptorer

Forskare vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai har belyst de komplexa mekanismer genom vilka en klass av psykedeliska läkemedel binder till och aktiverar serotoninreceptorer för att producera potentiella terapeutiska effekter hos patienter med neuropsykiatriska störningar som depression och ångest.

I en studie publicerad i tidskriften Nature rapporterade teamet att vissa psykedeliska droger interagerar med en dåligt förstådd medlem av serotoninreceptorfamiljen i hjärnan, känd som 5-HT1A, för att producera terapeutiska fördelar i djurmodeller.

"Psykedelika som LSD och psilocybin genomgår kliniska prövningar med lovande tidiga resultat, även om vi fortfarande inte förstår hur de interagerar med olika molekylära mål i hjärnan för att producera sina terapeutiska effekter", säger förstaförfattaren Audrey Warren, doktorand vid Icahn Graduate School of Biomedical Sciences vid Mount Sinai.

"Vår studie belyser för första gången hur serotoninreceptorer som 5-HT1A sannolikt modulerar de subjektiva effekterna av psykedeliska upplevelser och även spelar en potentiellt nyckelroll i deras kliniskt observerade terapeutiska resultat."

LSD och 5-MeO-DMT, ett psykedelikat som finns i utsöndringen från Coloradoflodpaddan, är kända för sina hallucinogena effekter via 5-HT2A-serotoninreceptorn, även om dessa läkemedel också aktiverar 5-HT1A, ett bevisat terapeutiskt mål för behandling av depression och ångest.

I nära samarbete med medförfattaren Dalibor Sames, Ph.D., professor vid institutionen för kemi vid Columbia University, syntetiserade och testade teamet 5-MeO-DMT-derivat i cellsignaleringsanalyser och genom kryoelektronmikroskopi för att identifiera de kemiska komponenter som mest sannolikt orsakar preferentiell aktivering av 5-HT1A framför 5-HT2A.

Denna metod ledde till upptäckten att en förening kallad 4-F,5-MeO-PyrT var den mest selektiva för 5-HT1A i serien. Lyonna Parise, Ph.D., instruktör i Scott Russos, Ph.D.:s laboratorium, chef för Center for Affective Neuroscience och Icahn Center for Brain and Body Research vid Mount Sinai, testade sedan denna ledande förening i en musmodell av depression och visade att 4-F,5-MeO-PyrT hade en antidepressiv effekt som effektivt modulerades genom 5-HT1A.

"Vi kunde finjustera 5-MeO-DMT/serotonin-plattformen för att producera maximal aktivitet vid 5-HT1A-gränssnittet och minimal aktivitet vid 5-HT2A", förklarar seniorförfattaren Daniel Wacker, Ph.D., docent i farmakologiska vetenskaper och neurovetenskap vid Icahn School of Medicine på Mount Sinai.

"Våra resultat tyder på att andra receptorer än 5-HT2A inte bara modulerar de beteendemässiga effekterna av psykedelika, utan också kan bidra avsevärt till deras terapeutiska potential. Vi blev faktiskt positivt överraskade av styrkan i detta bidrag till 5-MeO-DMT, som för närvarande testas i flera kliniska prövningar för behandling av depression. Vi tror att vår studie kommer att leda till en bättre förståelse av den komplexa farmakologin hos psykedelika, som involverar många receptortyper."

Forskare vid Mount Sinai har tagit detaljerade fotografier av serotoninreceptorn och det kliniskt validerade läkemedelsmålet 5-HT1A med hjälp av kryoelektronmikroskopi för att visa hur de psykedelika ämnena LSD och 5-MeO-DMT, såväl som det 5-HT1A-selektiva derivatet 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), binder. Teamet fann också att 4-F, 5-MeO-DMT utövar antidepressiva effekter i musmodeller via 5-HT1A, vilket potentiellt bidrar till de terapeutiska effekterna av psykedelika som setts i kliniska prövningar. Författare: Audre Warren, PhD, farmakologi, och Daniel Wacker, docent i farmaceutisk vetenskap och neurovetenskap.

Forskarna hoppas att deras banbrytande fynd snart kommer att leda till utvecklingen av nya psykedeliska droger som saknar de hallucinogena egenskaperna hos nuvarande droger. Upptäckten att deras ledande substans, den mest selektiva 5-HT1A-analogen 5-MeO-DMT, uppvisade antidepressiva effekter utan de hallucinationer som är förknippade med 5-HT2A, väcker förväntningarna.

Ett annat omedelbart mål för forskarna är att studera effekterna av 5-MeO-DMT i prekliniska modeller av depression (med tanke på begränsningarna i forskning som involverar psykedeliska droger har studier med 5-MeO-DMT-derivat begränsats till djurmodeller).

"Vi har visat att psykedelika har komplexa fysiologiska effekter som involverar många olika receptortyper", betonar försteförfattaren Warren, "och är nu redo att bygga vidare på denna upptäckt för att utveckla förbättrade behandlingar för ett brett spektrum av psykiatriska störningar."