Psykedelika kan ha terapeutiska fördelar genom deras effekter på serotoninreceptorer

Forskare vid Icahn School of Medicine vid Mount Sinai har belyst de komplexa mekanismer genom vilka en klass av psykedeliska droger binder till och aktiverar serotoninreceptorer för att producera potentiella terapeutiska effekter hos patienter med neuropsykiatriska störningar som depression och ångest.

I en studie publicerad i tidskriften Nature rapporterade teamet att vissa psykedeliska droger interagerar med en understuderad medlem av serotoninreceptorfamiljen i hjärnan, känd som 5 -HT1A, för att inducera terapeutiska fördelar i djurmodeller.

"Psykedelika som LSD och psilocybin är i kliniska prövningar med lovande tidiga resultat, även om vi fortfarande inte förstår hur de interagerar med olika molekylära mål i hjärnan för att producera sina terapeutiska effekter", säger första författaren Audrey Warren, doktorand. Vid Icahn Graduate School of Biomedical Sciences vid Mount Sinai.

"Vår studie visar för första gången hur serotoninreceptorer, såsom 5-HT1A, sannolikt modulerar de subjektiva effekterna av psykedeliska upplevelser och spelar även en potentiell nyckelroll i deras kliniskt observerade terapeutiska resultat."

LSD och 5-MeO-DMT, ett psykedeliskt medel som finns i sekretet från Coloradoflodens padda, är kända för sina hallucinogena effekter genom serotonin 5-HT2A-receptorn, även om dessa läkemedel också aktiverar 5-HT1A, ett bevisat terapeutiskt mål för behandling av depression och ångest.

I nära samarbete med medförfattaren Dalibor Sames, Ph.D., professor vid Institutionen för kemi vid Columbia University, syntetiserade och testade teamet 5-MeO-DMT-derivat i cellsignalanalyser och kryo-elektronmikroskopi för att identifiera de kemiska komponenterna som med största sannolikhet orsakar preferentiell aktivering av 5-HT1A framför 5-HT2A.

Detta tillvägagångssätt ledde till upptäckten att en förening som kallas 4-F,5-MeO-PyrT var den mest selektiva för 5-HT1A i serien. Lyonna Parise, Ph.D., en instruktör i laboratoriet hos Scott Russo, Ph.D., chef för Center for Affective Neuroscience och Icahn Brain and Body Research Center vid Mount Sinai, testade sedan denna ledande förening i en musmodell av depression och visade att 4-F,5-MeO-PyrT hade en antidepressiv effekt som effektivt modulerades genom 5-HT1A.

"Vi kunde finjustera 5-MeO-DMT/serotonin-plattformen för att producera maximal aktivitet vid 5-HT1A-gränssnittet och minimal aktivitet vid 5-HT2A-gränssnittet", förklarar seniorförfattaren Daniel Wacker, Ph.D.., biträdande professor i farmakologiska vetenskaper och neurovetenskaper vid Icahn vid berget Sinai.

"Våra resultat tyder på att andra receptorer än 5-HT2A inte bara modulerar de beteendeeffekter som härrör från psykedelika, utan också kan bidra väsentligt till deras terapeutiska potential. Faktum är att vi blev positivt överraskade av styrkan i detta bidrag i 5- MeO-DMT, som för närvarande testas i flera kliniska prövningar för behandling av depression, tror vi att vår forskning kommer att leda till en bättre förståelse av psykedelikas komplexa farmakologi, som involverar många typer av receptorer."

Forskare från Mount Sinai tog detaljerade fotografier av serotoninreceptorn och det kliniskt bevisade läkemedelsmålet 5-HT1A med hjälp av kryoelektronmikroskopi för att visa hur psykedelika LSD och 5-MeO-DMT, såväl som det 5-HT1A-selektiva derivatet 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) binder. Teamet fann också att 4-F,5-MeO-DMT utövar antidepressiva effekter i musmodeller via 5-HT1A, vilket potentiellt kan bidra till de terapeutiska effekterna av psykedelika som observerats i kliniska studier. Författare: Farmakologi Ph.D. Audre Warren och docent i farmakologi och neurovetenskap Danielle Wacker.

Forskare hoppas att deras genombrottsfynd snart kommer att leda till utvecklingen av nya psykedeliskt baserade droger som inte har de hallucinogena egenskaperna hos nuvarande droger. Spännande förväntningar är upptäckten att deras ledande förening, den mest selektiva 5-HT1A-analogen 5-MeO-DMT, visade antidepressiva effekter utan 5-HT2A-relaterade hallucinationer.

Ett annat omedelbart mål för forskare är att studera effekterna av 5-MeO-DMT i prekliniska modeller av depression (med tanke på begränsningarna i forskning som involverar psykedeliska droger, har studier med 5-MeO-DMT-derivat begränsats till djurmodeller).

"Vi har visat att psykedelika har komplexa fysiologiska effekter som spänner över många olika receptortyper", betonar första författaren Warren, "och är nu redo att bygga vidare på denna upptäckt för att utveckla förbättrade terapier för ett brett spektrum av psykiska störningar." p>