Proteomisk analys avslöjar åldrandebanor i 13 mänskliga organ

Ett internationellt forskarteam lett av den kinesiska vetenskapsakademin har skapat en proteomisk atlas över mänskligt åldrande baserad på 13 organ, som identifierar vävnadsspecifika biologiska klockor, transkriptom-proteom-feljustering och utsöndrade proteiner som kan påskynda systemisk nedgång.

Bakgrund: Varför är detta viktigt?

Organåldrande är en nyckelfaktor för sårbarhet för kroniska sjukdomar. Tidigare låg fokus på plasmaproteiner och DNA-metylering, men systematisk kartläggning av proteinåldrande över organ hade inte gjorts. Den nya proteomatlasen fyller detta gap.

Vad forskarna gjorde

• I artikeln "Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures" ( Cell journal) genomförde forskarna en proteomisk analys av flera vävnader som sträckte sig över fem decennier av vuxenliv.
• Prover från 76 personer i åldrarna 14 till 68 år analyserades: totalt 516 vävnadsprover + plasma.
• Högprecisionsmasspektrometrisk profilering och parallell transkriptomisk analys användes.

Viktiga resultat

Kvantitativa data:

• Mer än 12 700 proteiner från hjärt-kärlsystemet, matsmältningssystemet, immunsystemet, det endokrina systemet, andningssystemet, huden och det muskuloskeletala systemet mättes.
• Kärn- och mitokondriella proteiner var dominerande, särskilt i vävnader med hög metabolisk aktivitet.

Störning av kopplingen mellan RNA och proteiner:

• I alla organ observeras en minskning av korrelationen mellan mRNA- och proteinnivåer med åldern, särskilt i mjälte, lymfkörtlar och muskler.
• Proteiner som ansvarar för syntes, vikning och användning minskade också: ribosomala subenheter, chaperoner, etc.

Proteintriaden för åldrande:

• Ackumulering av amyloidproteiner (SAA1, SAA2), immunoglobuliner och komplementfaktorer detekterades.
• Författarna beskrev en amyloid-immunoglobulin-komplementaxel som driver inflammation och pekar på en kollaps av proteinkvalitetskontrollen i celler och dess koppling till systemiska problem.

Biologisk klocka och organspecifikt åldrande

• En proteomisk klocka konstruerades för att uppskatta den biologiska åldern hos olika vävnader (med hjälp av elastisk nätregression).
• Prognosnoggrannhet: Spearman-koefficienter från 0,74 till 0,95.
• TIMP3 (hämmare av metalloproteinaser) - inkluderades i 9 organspecifika modeller.
• De mest uttalade förändringarna sker i aorta, särskilt mellan 45 och 55 års ålder.

Utsöndrade proteiner och interaktioner mellan organ

• Proteiner som förstärker åldrande på systemisk nivå har identifierats.
• CXCL12, ett kemokin associerat med SASP (senescent sekretorisk fenotyp), uppreglerades i 9 vävnader.
• Aorta, mjälte och binjurar framträdde som de viktigaste källorna för kommunikation mellan organ med åldern.

"Senohab" är en källa till åldrandesignaler:

• 24 plasmaligand-receptorpar associerade med senescenta celler identifierades.
• Aortan har kallats "senohub" - den centrala noden som initierar åldrandet mellan organ.

Exempel på initiatormolekyler

• GAS6 (TAM-receptorligand):

• Med åldern ackumuleras det i plasma och aorta.
• Orsakar åldrande av endotel- och glatta muskelceller, inflammation och störning av angiogenesen.
• Möss injicerade med GAS6 uppvisade vaskulär inflammation, minskad fysisk aktivitet och vävnadsdegeneration.

• GPNMB:

• Det orsakade också markörer för åldrande, inflammation och minskad cellmigration och förmågan till angiogenes.
• Hos möss försämrades motorfunktionen och ökad kärlinflammation.

Ytterligare observationer

• Allmän epigenetisk instabilitet;
• Koordinerad nedgång i mitokondriefunktionen;
• Ombyggnad av proteinkomplex;
• Ett tidigt tecken på åldrande kommer från binjurarna.

Slutsats

Studien visar att kärlvävnader fungerar som sensorer och överförare av åldrande, och utsöndrade proteiner (såsom GAS6 och GPNMB) fungerar som molekylära agenter för åldrande mellan organ.

Den resulterande proteomiska atlasen över åldrande är en resurs som kan leda till nya metoder för diagnos av biologisk ålder, förebyggande och behandling av åldersrelaterade sjukdomar.