Ny behandling framkallar viktminskning hos möss genom att rikta in sig på aptitcentret

En banbrytande artikel i tidskriften Nature beskriver en lovande ny fetmabehandling som leder till större viktminskning hos möss än befintliga läkemedel. Metoden innebär att molekyler levereras till hjärnans aptitcentrum och påverkar hjärnans neuroplasticitet.

"Jag tror att läkemedlen på marknaden idag är den första generationen av viktminskningsläkemedel. Nu har vi utvecklat en ny typ av viktminskningsläkemedel som påverkar hjärnans plasticitet och verkar vara mycket effektivt."

Det säger docent och gruppledare Christoffer Clemmensen från Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research vid Köpenhamns universitet, som är huvudförfattare till den nya studien som publicerats i den prestigefyllda vetenskapliga tidskriften Nature.

I studien visar Christoffer Clemmensen och kollegor en ny användning för viktminskningshormonet GLP-1. GLP-1 kan användas som en "trojansk häst" för att leverera en specifik molekyl till hjärnan hos möss, där den framgångsrikt påverkar hjärnans plasticitet och leder till viktminskning.

"Effekten av GLP-1 i kombination med dessa molekyler är mycket stark. I vissa fall förlorar möss dubbelt så mycket vikt som möss som behandlats med enbart GLP-1", säger Clemmensen.

Det här innebär att framtida patienter kan uppnå samma effekt med en lägre dos. Dessutom kan det nya läkemedlet bli ett alternativ för dem som inte svarar bra på befintliga viktminskningsläkemedel.

"Våra studier på möss visar biverkningar som liknar dem som patienter som behandlas med nuvarande viktminskningsläkemedel upplever, inklusive illamående. Men eftersom läkemedlet är så effektivt kan vi kanske sänka dosen och därmed minska några av biverkningarna i framtiden – även om vi ännu inte vet hur människor kommer att reagera på läkemedlet", tillägger han.

Testningen av det nya viktminskningsläkemedlet är fortfarande i det så kallade prekliniska stadiet, vilket bygger på studier med celler och försöksdjur. Nästa steg är kliniska prövningar med människor.

"Vi vet redan att GLP-1-baserade läkemedel kan orsaka viktminskning. Molekylen vi kopplade till GLP-1 påverkar det så kallade glutamaterga neurotransmittorsystemet, och faktiskt tyder andra studier på människor på att denna familj av föreningar har betydande potential för viktminskning. Det intressanta här är vilken effekt vi får när vi kombinerar dessa två föreningar i ett läkemedel", betonar Clemmensen.

Läkemedlet måste genomgå tre faser av kliniska prövningar som involverar människor, vilket kan ta åtta år innan läkemedlet är tillgängligt på marknaden, sa Clemmensen.

Hjärnan skyddar övervikt Clemmensen och hans kollegor blev intresserade av molekyler som används för att behandla kronisk depression och Alzheimers sjukdom.

Dessa molekyler blockerar en proteinreceptor som kallas NMDA-receptorn, vilken spelar en nyckelroll i långsiktiga förändringar i hjärnans kopplingar och har fått vetenskaplig uppmärksamhet inom områdena inlärning och minne. Läkemedel som riktar sig mot dessa receptorer stärker och/eller försvagar specifika neurala kopplingar.

"Denna familj av molekyler kan ha permanenta effekter på hjärnan. Studier har visat att även relativt sällsynta behandlingar kan leda till bestående förändringar i hjärnpatologier. Vi ser också molekylära tecken på neuroplasticitet i vårt arbete, men i det här fallet i samband med viktminskning", förklarar han.

Människokroppen utvecklades för att skydda en viss kroppsvikt och fettmassa. Ur ett evolutionärt perspektiv var detta förmodligen till vår fördel, eftersom det innebar att vi kunde överleva perioder av matbrist. Idag är matbrist inte ett problem i stora delar av världen, där ett ökande antal människor är överviktiga.

"Idag har mer än en miljard människor världen över ett BMI på 30 eller mer. Detta gör det allt viktigare att utveckla läkemedel som kan hjälpa till att hantera denna sjukdom och hjälpa kroppen att bibehålla en lägre vikt. Detta är ett ämne som vi lägger mycket energi på i vår forskning", säger Clemmensen.

Trojansk häst levererar neuroplasticitetsmodulatorer till aptitreglerande neuroner Vi vet att läkemedel baserade på tarmhormonet GLP-1 effektivt riktar sig mot den del av hjärnan som är nyckeln till viktminskning, aptitkontrollcentret.

"Det spännande med det här nya läkemedlet – på cellnivå – är att det kombinerar GLP-1 och molekyler som blockerar NMDA-receptorn. Det använder GLP-1 som en trojansk häst för att leverera dessa små molekyler uteslutande till neuroner som påverkar aptitkontrollen. Utan GLP-1 skulle molekyler som riktar sig mot NMDA-receptorn påverka hela hjärnan och därmed vara ospecifika", säger postdoktor Jonas Petersen från Clemmensens grupp, som är studiens första författare och kemisten som syntetiserade molekylerna.

Ospecifika läkemedel är ofta förknippade med allvarliga biverkningar, vilket tidigare har observerats med läkemedel som används för att behandla olika neurobiologiska tillstånd.

"Många hjärnsjukdomar är svåra att behandla eftersom läkemedel måste passera den så kallade blod-hjärnbarriären. Medan stora molekyler som peptider och proteiner vanligtvis har svårt att nå hjärnan, har många små molekyler obegränsad åtkomst i hela hjärnan. Vi använde GLP-1:s specifika åtkomst till aptitkontrollcentret i hjärnan för att leverera ett av dessa ämnen, vilket annars skulle vara ospecifikt", säger Clemmensen och tillägger:

"I den här studien fokuserade vi på fetma och viktminskning, men det här är faktiskt en helt ny metod för att leverera läkemedel till specifika delar av hjärnan. Så jag hoppas att vår forskning kan bana väg för en helt ny klass av läkemedel för att behandla tillstånd som neurodegenerativa sjukdomar eller psykiatriska störningar."