Ny terapi orsakar viktminskning hos möss genom att rikta in sig på aptitcentrum

En banbrytande artikel i Nature beskriver en lovande ny behandling mot fetma som leder till större viktminskning hos möss jämfört med befintliga läkemedel. Tillvägagångssättet innebär att leverera molekyler till hjärnans aptitcentrum och påverka hjärnans neuroplasticitet.

"Jag tror att de läkemedel som finns på marknaden idag är den första generationens viktminskningsläkemedel. Nu har vi utvecklat en ny typ av viktminskningsläkemedel som påverkar hjärnans plasticitet och som verkar vara mycket effektiva."

Det säger docent och gruppledare Christoffer Clemmensen från Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research vid Köpenhamns universitet, som är seniorförfattare till den nya studien publicerad i den prestigefyllda vetenskapliga tidskriften Nature.

I studien visar Christoffer Clemmensen och hans kollegor en ny användning av viktminskningshormonet GLP-1. GLP-1 kan användas som en "trojansk häst" för att leverera en specifik molekyl till hjärnan på möss, där den framgångsrikt påverkar hjärnans plasticitet och leder till viktminskning.

"Effekten av GLP-1 i kombination med dessa molekyler är mycket stark. I vissa fall tappar möss dubbelt så mycket i vikt som möss som behandlats med enbart GLP-1", säger Clemmensen.

Detta innebär att framtida patienter kan uppnå samma effekt med en lägre dos. Dessutom kan det nya läkemedlet bli ett alternativ för dem som inte svarar bra på befintliga viktminskningsläkemedel.

"Våra studier på möss visar biverkningar som liknar de som upplevs av patienter som behandlas med nuvarande viktminskningsläkemedel, inklusive illamående. Men eftersom läkemedlet är så effektivt kan vi kanske sänka dosen och därmed minska vissa biverkningar i framtiden – även om vi ännu inte vet hur folk kommer att reagera på denna drog", tillägger han.

Testningen av det nya viktminskningsläkemedlet befinner sig fortfarande i det så kallade prekliniska stadiet, som bygger på studier med celler och försöksdjur. Nästa steg är kliniska prövningar som involverar människor.

"Vi vet redan att läkemedel baserade på GLP-1 kan leda till viktminskning. Molekylen vi kopplade till GLP-1 påverkar det så kallade glutamaterga signalsubstanssystemet, och faktiskt andra studier på människor tyder på att denna familj av föreningar har betydande potential för viktminskning är vilken effekt vi får när vi kombinerar dessa två föreningar till ett läkemedel”, betonar Clemmensen.

Läkemedlet måste genomgå tre faser av kliniska prövningar som involverar människor. Enligt Clemmensen kan det ta åtta år innan läkemedlet blir tillgängligt på marknaden.

Hjärnan skyddar mot övervikt Clemmensen och hans kollegor blev intresserade av molekyler som används för att behandla kronisk depression och Alzheimers sjukdom.

Dessa molekyler blockerar en proteinreceptor som kallas NMDA-receptorn, som spelar en nyckelroll i långsiktiga förändringar i hjärnans anslutningsmöjligheter och som har fått vetenskaplig uppmärksamhet inom områdena inlärning och minne. Läkemedel som riktar sig mot dessa receptorer stärker och/eller försvagar specifika nervförbindelser.

"Denna familj av molekyler kan ha permanenta effekter på hjärnan. Studier har visat att även relativt sällsynta behandlingar kan leda till bestående förändringar i hjärnans patologi. Vi ser också molekylära signaturer av neuroplasticitet i vårt arbete, men i det här fallet i sammanhanget med viktminskning", förklarar han.

Människroppen har utvecklats för att skydda en viss kroppsvikt och fettmassa. Ur ett evolutionärt perspektiv var detta förmodligen till vår fördel, eftersom det innebar att vi kunde överleva perioder av matbrist. Idag är matbrist inte ett problem i stora delar av världen, där allt fler av befolkningen lider av fetma.

"I dag har mer än en miljard människor världen över ett kroppsmassaindex på 30 eller mer. Detta gör det allt viktigare att utveckla läkemedel som hjälper till att hantera denna sjukdom och hjälper kroppen att hålla en lägre vikt. Vi ägnar mycket av energi till detta ämne i vår forskning", säger Clemmensen.

Trojansk häst levererar neuroplasticitetsmodulatorer till aptitreglerande neuroner Vi vet att läkemedel baserade på tarmhormonet GLP-1 effektivt riktar sig mot en del av hjärnan som är nyckeln till viktminskning, aptitkontrollcentret.

"Det som är spännande - på cellnivå - med detta nya läkemedel är att det kombinerar GLP-1 och molekyler som blockerar NMDA-receptorn. Det använder GLP-1 som en trojansk häst för att leverera dessa små molekyler uteslutande till neuroner, vilket påverka aptitkontroll Utan GLP-1 skulle molekyler som riktar sig mot NMDA-receptorn påverka hela hjärnan och därmed vara ospecifika, säger postdoc Jonas Petersen från Clemmensens grupp, som är första författare till studien och kemisten som syntetiserade molekylerna.

Icke-specifika läkemedel är ofta förknippade med allvarliga biverkningar, som tidigare observerats i läkemedel för behandling av olika neurobiologiska tillstånd.

"Många hjärnsjukdomar är svåra att behandla eftersom läkemedel måste passera det som kallas blod-hjärnbarriären. Medan stora molekyler som peptider och proteiner vanligtvis har svårt att komma åt hjärnan, har många små molekyler obegränsad tillgång till hela hjärnan" Vi utnyttjade GLP-1:s specifika tillgång till aptitkontrollcentret i hjärnan för att leverera ett av dessa ämnen som annars skulle vara ospecifikt", säger Clemmensen och tillägger:

"I den här studien fokuserade vi på fetma och viktminskning, men detta är faktiskt ett helt nytt tillvägagångssätt för att leverera läkemedel till specifika delar av hjärnan. Så jag hoppas att vår forskning kan bana väg för en helt ny klass av läkemedel för att behandla dessa tillstånd.", såsom neurodegenerativa sjukdomar eller psykiska störningar."