Ny mRNA-baserad terapi visar lovande resultat för hjärtregenerering efter hjärtinfarkt

Hjärtattacker är fortfarande en av de främsta orsakerna till död och funktionsnedsättning världen över. Den pågående förlusten av hjärtmuskelceller – kardiomyocyter – och hjärtats begränsade förmåga att regenerera leder ofta till kronisk hjärtsvikt. Nuvarande behandlingsstrategier hanterar symtomen men reverserar inte den underliggande skadan.

Nu har forskare vid Temple Universitys Lewis Katz School of Medicine identifierat en ny strategi som kan hjälpa till att reparera skadad hjärtvävnad genom att återaktivera en viktig utvecklingsgenmarkör.

I en studie publicerad i tidskriften Theranostics beskriver ett tvärvetenskapligt team lett av Dr. Raj Kishore, Laura H. Carnell-professor, Vera J. Goodfriend-professor i kardiovaskulär vetenskap och medlem av Temples Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease, hur PSAT1-genen, levererad med hjälp av syntetiskt modifierat budbärar-RNA (modRNA), kan stimulera hjärtmuskelreparation och förbättra hjärtfunktionen efter en hjärtinfarkt.

Denna studie representerar ett viktigt steg framåt i utvecklingen av regenerativa behandlingar för kranskärlssjukdom.

”PSAT1 är en gen som uttrycks i hög grad tidigt i utvecklingen men blir praktiskt taget inaktiv i vuxenhjärtat”, säger Dr. Kishore. ”Vi ville undersöka om reaktivering av denna gen i vuxen hjärtvävnad skulle kunna främja regenerering efter skada.”

För att testa denna hypotes syntetiserade forskarna PSAT1-modRNA och injicerade det direkt i hjärtat hos vuxna möss omedelbart efter en hjärtinfarkt. Målet var att väcka regenerativa signalvägar – specifikt de som är relaterade till cellöverlevnad, proliferation och angiogenes – som är aktiva under utveckling men vilande hos vuxna.

Resultaten var imponerande. Möss som fick PSAT1-modRNA visade signifikanta ökningar av kardiomyocytproliferation, minskad ärrbildning i vävnaden, förbättrad blodkärlsbildning och signifikant förbättrad hjärtfunktion och överlevnad jämfört med kontrollgruppen.

Mekanistiskt visades det att PSAT1 aktiverade serinsyntesvägen (SSP), ett viktigt metaboliskt nätverk involverat i nukleotidsyntes och cellulär stressresistens. SSP-aktivering resulterade i minskad oxidativ stress och DNA-skada, nyckelfaktorer för kardiomyocytdöd efter infarkt.

Vidare undersökning visade att PSAT1 transkriptionellt regleras av YAP1, en känd drivkraft för regenerativ signalering. PSAT1 främjar i sin tur den nukleära translokationen av β-catenin, ett protein som är avgörande för återinträde i kardiomyocytcellcykeln. Viktigt är att studien också visade att hämning av SSP upphävde de gynnsamma effekterna av PSAT1, vilket belyser den centrala rollen för denna signalväg i hjärtreparation.

”Våra resultat indikerar att PSAT1 är en huvudregulator för hjärtreparation efter skada”, förklarade Dr. Kishore. ”Aktivering av PSAT1 av modRNA möjliggör regenerativa program i hjärtat som normalt inte är tillgängliga i vuxen vävnad.”

Studiens implikationer är breda. modRNA-teknik, som nyligen har förändrat vaccinutvecklingen, tillhandahåller en flexibel och effektiv plattform för att leverera gener som PSAT1 med hög specificitet och begränsade biverkningar. Dessutom, till skillnad från virala genterapier, integreras inte modRNA i genomet, vilket minskar risken för långsiktiga komplikationer.

”Denna studie öppnar ett nytt terapeutiskt perspektiv för kranskärlssjukdom”, säger Dr. Kishore. ”Den öppnar dörren för vidare forskning om mRNA-strategier för att regenerera skadade organ.”

Därefter planerar forskarna att utvärdera säkerheten, hållbarheten och optimeringen av administreringen av PSAT1-baserad terapi i stora djurmodeller. De strävar också efter att förbättra kontrollen över tidpunkten och lokaliseringen av genuttryck, vilket är avgörande för klinisk tillämpning.

”Även om detta arbete befinner sig i prekliniskt skede, representerar det ett transformerande steg mot en behandling som inte bara behandlar hjärtsvikt, utan också hjälper till att förebygga det genom att reparera hjärtat inifrån och ut”, tillade Dr. Kishore.