Mitokondrier, immunitet och sport: Ett nytt mål för att bekämpa åldersrelaterad fetma

Forskare från US National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI, NIH) - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang och Paul Hwang - publicerade en översikt iTrends in Endocrinology & Metabolism där de sammanfattar bevisen för den nyckelroll som mitokondriell medfödd immunsignalering spelar i hur skelettmuskulatur anpassar sig till träning och förvärvar metabolisk resistens mot fetma och åldrande.

Problem

Traditionellt har den inflammatoriska responsen efter träning ansetts vara en "bieffekt" av mikroskador på muskler. Men växande bevis tyder på att ett kontrollerat immunsvar är viktigt för att återuppbygga musklernas metaboliska program – det minskar fettdepåer, förbättrar insulinkänsligheten och stärker cellulär motståndskraft mot stress.

CGAS–STING–NF-κB-ryggraden

1. Minskad CHCHD4 och TRIAP1

   • Med regelbunden träning minskar nivåerna av två proteiner, CHCHD4 och TRIAP1, involverade i mitokondriell homeostas, i skelettmuskelns mitokondrier.

2. Aktivering av cGAS–STING

   • Brist på dessa proteiner resulterar i "läckage" av mitokondriellt DNA in i cytosolen, där det känns igen av cGAS-sensorn (cykliskt GMP-AMP-syntas).

   • CGAS genererar den andra budbäraren cGAMP, som aktiverar STING-adaptern på endoplasmatiskt retikulum.

3. Inkludering av NF-κB-vägen

   • Den STING-beroende kinaskaskaden utlöser transkriptionsfaktorn NF-κB, som reglerar uttrycket av gener som är ansvariga för mitokondriell biogenes, angiogenes och antioxidantskydd.

Biologiska effekter

• Anpassning till träning

  • Bildandet av nya mitokondrier och kapillärnätverk stimuleras, och musklernas aeroba kapacitet förbättras.

• Metabolisk resistens

  • Muterade möss med CHCHD4-haploinsufficiens skyddades från fetma i slutet av livet trots en kaloririk kost.

• Cellulär motståndskraft

  • De påslagna generna hos antioxidanta enzymer och chaperoner (Hsp70, MnSOD) ökar motståndskraften mot oxidativ och termisk stress.

Författarnas uttalanden

"Vi är de första som sammanfört bevis för att mitokondriella sensorer för medfött immunförsvar inte bara medierar inflammation utan istället driver viktiga metaboliska anpassningar till träning", säger Jin Ma.

"Att rikta in sig på cGAS–STING-vägen i muskler är en lovande väg för att utveckla 'molekylär träning' som skulle kunna ge några av fördelarna med träning till patienter som inte kan träna", tillägger Paul Hwang.

Sändningsutsikter

1. Fitnessmimetika: Småmolekylära STING-agonister eller CHCHD4/TRIAP1-modifierare kan härma effekterna av träning.
2. Behandling av metabola sjukdomar. Stimulering av denna axel kan bli en ny strategi för fetma, typ 2-diabetes mellitus och sarkopeni hos äldre.
3. Förbättrad återhämtning. Stärkt mitokondriell motståndskraft kommer att påskynda rehabilitering efter skador och operationer.

Denna studie belyser mitokondriernas och det medfödda immunförsvarets dubbla natur: förutom att skydda mot patogener är de signalnav som kopplar fysisk aktivitet till metabolisk hälsa och stresstålighet.