Mekanismen för omvandling av "bra" lipoprotein till "dåligt" lipoprotein har klarlagts

Amerikanska forskare från Lawrence Berkeley National Laboratory har äntligen listat ut hur kolesterolesteröverföringsproteinet (CETP) säkerställer överföringen av kolesterol från "bra" högdensitetslipoproteiner (HDL ) till "dåliga" lågdensitetslipoproteiner (LDL). Detta öppnar upp för nya sätt att utforma säkrare och mer effektiva nästa generations CETP-hämmare som kan förhindra utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar.

(1) CETP penetrerar HDL. (2) Bildning av porer i båda ändar av CETP. (3) Porerna passar ihop med en kavitet i CETP och bildar en kanal för kolesterolöverföring, (4) vilket resulterar i en minskning av HDL-storleken. (Illustration av Gang Ren/Berkeley Lab.)

Teamet som först registrerade en strukturell representation av CETP:s interaktioner med HDL och LDL leds av Gan Ren, en elektronmikroskopispecialist och materialfysiker vid Lawrence Berkeley National Laboratory. Hennes strukturella kartläggningar och strukturella analyser stöder hypotesen att kolesterol överförs från HDL till LDL via en tunnel genom mitten av CETP-molekylen.

Enligt forskarna är CETP en liten (53 kDa), asymmetrisk molekyl som liknar en banan med en kilformad N-terminal domän och en sfärisk C-terminal domän. Forskarna fann att N-terminalen penetrerar HDL, medan C-terminalen interagerar med LDL. Strukturanalys gjorde det möjligt för dem att anta att denna trippelinteraktion kan generera en kraft som vrider terminalerna och bildar porer i båda ändar av CETP. Porerna passar i sin tur ihop med en central kavitet i CETP-molekylen och bildar en tunnel som fungerar som ett slags akvedukt för transporten av kolesterol från HDL.

Resultaten av arbetet publicerades i tidskriften Nature Chemical Biology.

Hjärt- och kärlsjukdomar (främst ateroskleros) är fortfarande den främsta orsaken till förtida död i USA och världen över. Förhöjt LDL-kolesterol och/eller minskade HDL-kolesterolnivåer i blodplasma är för sin del de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av hjärtsvikt. Det är därför utvecklingen av effektiva CETP-hämmare har blivit en mycket populär farmakologisk metod för behandling av hjärt- och kärlsjukdomar. Trots det största kliniska intresset för CETP var dock lite känt om mekanismen för kolesterolöverföring mellan lipoproteiner fram till nu. Även hur exakt CETP binder till dessa lipoproteiner förblev oklart.

Herr Ren förklarar att det är mycket svårt att studera mekanismerna bakom CETP med hjälp av vanliga strukturella avbildningsmetoder, eftersom interaktioner med CETP förändrar storleken, formen och till och med sammansättningen av lipoproteiner, särskilt HDL. Hans grupp kunde uppnå detta med hjälp av en metod som kallas negativ kontrastelektronmikroskopi, ett optimerat protokoll för vilket han och hans kollegor utvecklade för att avbilda hur CETP interagerar med sfäriska partiklar av HDL och LDL. En speciell teknik för att bearbeta de resulterande bilderna gjorde det möjligt att skapa en tredimensionell rekonstruktion av CETP-molekylen och CETP-HDL-addukten. Modellering av systemets dynamik gjorde det möjligt att beräkna CETP:s molekylära rörlighet och förutsäga förändringar i samband med kolesterolöverföring.

Enligt Gan Ren beskriver den skapade modellen mekanismen genom vilken kolesterolöverföring sker. Detta är verkligen ett viktigt steg mot en rationell utformning av nästa generations CETP-hämmare för behandling av hjärt-kärlsjukdomar.