Mekanismen för omvandling av "bra" lipoprotein till "dåligt" har klargjorts

Amerikanska forskare från National Laboratory Lawrence Berkeley äntligen upptäckt hur ett protein - transportör av kolesterolestrar (CETP) ger kolesterolöverföring från det "goda" high-density lipoprotein kolesterol (HDLs ) till "dåliga" low-density lipoprotein (de LDL). Detta öppnar nya vägar för utformning av säkrare och effektivare CETP-hämmare av en ny generation som kan förhindra utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar.

(1) CETP penetrerar HDL. (2) Bildning av porer i båda ändarna av CETP. (3) Porerna mates med håligheten i CETP, som bildar en kanal för överföringen av kolesterol, (4) vilket leder till en minskning av HDL i storlek. (Illustration Gang Ren / Berkeley Lab.)

Huvudet av den vetenskapliga grupp som registrerades den första strukturella representationen av CETP interaktioner med LDLs och HDLs, Ren Gang, en expert på elektronmikroskopi och en material fysiker från Lawrence Berkeley Laboratory. De strukturella kartor och strukturella analyser som erhållits av henne bekräftar hypotesen att kolesterol överförs från HDL till LDL genom en tunnel som passerar genom CETP-molekylens centrum.

Enligt forskarna är CETP en liten (53 kDa) asymmetrisk molekyl som liknar en banan med en kilformad N-terminal domän och en sfärisk C-terminal domän. Forskare har upptäckt att N-terminalen tränger in i HDL, medan C-terminalen interagerar med LDL. Strukturell analys gjorde det möjligt för dem att lägga fram en hypotes att denna tredubbla interaktion kan generera en ansträngning som vrider terminalerna och bildar porer i båda ändarna av CETP. Porerna mår i sin tur med den centrala håligheten i CETP-molekylen och bildar en tunnel, som fungerar som en slags akvedukt för kolesterolets rörelse från HDL.

Arbetets resultat publiceras i tidskriften Nature Chemical Biology.

Kardiovaskulära sjukdomar (främst ateroskleros) är fortfarande den främsta orsaken till den tidiga döden i USA och världen. Förhöjda nivåer av LDL-kolesterol och (eller) minskat - HDL-kolesterol i blodplasma är för sin del de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av hjärtsvikt. Därför har skapandet av effektiva CETP-hämmare blivit ett mycket populärt farmakologiskt synsätt vid behandling av hjärt-kärlsjukdomar. Men, trots det högsta kliniska intresseet i CETP, till dags dato har lite varit känt om mekanismen för kolesterolöverföringen mellan lipoproteiner. Det förblev oklart även exakt hur CETP binder till dessa lipoproteiner.

Mr Ren förklarar att det är mycket svårt att studera CETP: s mekanismer med hjälp av standardstrukturer och bildbehandling, eftersom interaktion med CETP förändrar lipoproteins storlek, form och jämnhet, särskilt HDL. Hans team lyckades tack vare den negativa kontrastelektronmikroskopiteknik, vars optimerade protokoll utvecklades av forskaren och hans kollegor för att visa hur CETP interagerar med HDL och LDL sfäriska partiklar. En speciell teknik för bearbetning av de erhållna fotoimagen har gjort det möjligt att skapa en tredimensionell rekonstruktion av CETP-molekylen och CETP-HDL-addukten. Modellering av systemets dynamik gjorde det möjligt att beräkna molekylär rörlighet för CETP och förutse de förändringar som är förknippade med kolesterolöverföring.

Enligt Gan Jen skisserar den genererade modellen i allmänhet mekanismen genom vilken överföringen av kolesterol inträffar. Detta är verkligen ett viktigt steg mot utvecklingen av en rationell design av CETP-hämmare av en ny generation för behandling av hjärt-kärlsjukdomar.