Läkemedlet LM11A-31 bromsar utvecklingen av Alzheimers sjukdom i studie

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature Medicine genomförde forskare en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2a-studie för att undersöka säkerheten och effekten av LM11A-31 vid behandling av Alzheimers sjukdom (AD) genom modulering av p75-neurotrofinreceptorn (p75NTR).

Sen debuterande Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens och kännetecknas av synaptisk fel, degeneration och förlust av nervceller. Även om de två ledande läkemedlen för behandling av Alzheimers sjukdom riktar in sig på ansamlingen av onormala amyloid-β- eller tau-proteiner, adresserar de bara en del av patofysiologin. En annan metod involverar inriktning på receptorer och signalnätverk som påverkar grundläggande biologiska vägar. Prekliniska studier visar att modulering av p75NTR med en ny liten kemisk molekyl, LM11A-31, minskar synaptisk förlust orsakad av amyloid och onormalt tau.

Beskrivning av studien

I denna randomiserade kliniska studie undersökte forskarna huruvida LM11A-31 kunde bromsa utvecklingen av Alzheimers sjukdom genom att modulera p75NTR hos människor.

Studiedeltagarna fick LM11A-31 orala kapslar i doser på 200 mg och 400 mg eller placebo i förhållandet 1:1:1 till 242 patienter med mild till måttlig astma i 26 veckor. Deltagarna hade biologiskt bekräftad Alzheimers sjukdom (nivå av amyloid β-protein 42 (Aβ42) i cerebrospinalvätskan under 550 ng/L eller Aβ42:β40-förhållande under 0,89) diagnostiserad enligt McKhann-kriterierna, med Mini-Psychiatric Examination (MMSE)-poäng på 18 till 26, Geriatric Depression Scale (GDS)-poäng under 5,0, modifierad Hachinski Ischemic Scale (HIS)-poäng ≤ 4,0, formell utbildning ≥ 8 år och tidigare kognitiv nedgång ≥ 6 månader.

Behöriga deltagare hade tagit acetylkolinesterashämmare (AChEI) eller partiella NMDA-receptorantagonister i ≥ 3 månader före studiestart. De tog inte illegala droger såsom antipsykotika, bensodiazepiner, antiepileptika, lugnande medel, centralt aktiva antihypertensiva medel, nootropika (förutom ginkgo biloba) eller opioidinnehållande smärtstillande medel.

Studiens primära utfall var säkerhet och tolerabilitet, bedömt med hjälp av Columbia Suicidal Thoughts and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), vitala tecken, blodtryck och hematologiska parametrar. Strukturell magnetisk resonanstomografi (cMRI), fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi (FDG-PET) och biomarkörer för cerebrospinalvätska (CSF) användes för att bedöma sekundära kognitiva utfall. AD-mått inkluderade Thr181-fosforylerat tau, totalt tau-protein, Aβ40, Aβ42 och AChE-aktivitet. Teamet använde ett anpassat neuropsykologiskt test för att bedöma sekundära kognitiva utfall vid studiestart, vecka 12 och 26.

Forskningsresultat

Studien fann att LM11A-31 var säkert och vältolererat, utan några betydande säkerhetsproblem. De vanligaste biverkningarna inkluderade huvudvärk, diarré, eosinofili och nasofaryngit, där mag-tarmproblem och eosinofili var de främsta orsakerna till utsättning. Det fanns fler utsättningar i 400 mg-gruppen jämfört med 200 mg- och placebogrupperna. MR visade inga säkerhetsproblem, inklusive amyloidrelaterade avvikelser. Det fanns inga signifikanta skillnader i kognitiva poäng eller amyloidavvikelser mellan de två behandlingsgrupperna.

A. Tvåvägs blandade modellers kovariansanalys som undersökte interaktioner mellan behandling (läkemedel eller placebo) och tid (före eller efter behandling). En ensidig t-kontrast som undersökte interaktionshypotesen (läkemedel saktar ner progression jämfört med placebo) visade att LM11A-31-behandling bromsade longitudinell degeneration (vänstra paneler) och glukoshypometabolism (högra paneler) i läkemedelsgruppen (cMRI, n = 127; PET, n = 121) jämfört med placebogruppen (cMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxlar som visar denna interaktion visas vid ett okorrigerat tröskelvärde på P < 0,05 (magenta) på en populationsspecifik kortikal yta. Vänster och höger hjärnhalva visas i de övre respektive nedre raden. Hjärnregioner som visar interaktioner som inte överensstämmer med hypotesen visas i figur 7 i kompletterande data.
B. Totalt antal voxlar i fördefinierade sårbara hjärnregioner vid Alzheimers sjukdom (total area av cirkeldiagram) som visar antingen en interaktion i linje med hypotesen (magenta) eller en interaktion som är inkonsekvent med hypotesen (gul) i varje avbildningsmodalitet (cMRI, vänster panel; FDG PET, höger panel) vid alltmer genererade tröskelvärden av okorrigerad P < 0,01 och P < 0,05. Monte Carlo-simuleringar visade att förhållandena mellan voxlar som visade effekter i linje med hypotesen kontra effekter som var inkonsekventa med hypotesen var signifikant högre än de som observerades baserat på slumpmässigt genererade data för både cMRI och PET (P < 0,001 för varje modalitet; tvåsidigt test).

LM11A-31 minskade effektivt ökningen av CSF Aβ42 och Aβ40 jämfört med placebogruppen. Läkemedlet visade också en minskning av den mediana årliga procentuella förändringen i den presynaptiska proteinbiomarkören SNAP25 och en minskning av den postsynaptiska biomarkören NG, vilket indikerar en avmattning av förlusten av presynaptiska och postsynaptiska kopplingar. LM11A-31 minskade också ökningen av YKL40, vilket ledde till en minskning av MMSE-poäng och en ökning av ADAS-Cog-13-poäng. Läkemedlet minskade också förlusten av grå substans i frontalloben och bakre parietalbarken samt en minskning av glukosmetabolismen i områden som entorhinalbarken, temporala barken, hippocampus, insulära barken och prefrontala barken.

Slutsats

Studien drog slutsatsen att modulering av p75NTR med LM11A-31 är lämplig för större kliniska prövningar. LM11A-31 uppnådde det primära säkerhetsmåttet och tolererades väl hos patienter med mild till svår Alzheimers sjukdom. Resultaten indikerar behovet av ytterligare studier med längre behandlingstider för att utvärdera potentialen hos små molekyler att reglera p75NTR som en sjukdomsmodifierande terapi vid Alzheimers sjukdom. Studien visade att LM11A-31 signifikant påverkade flera biomarkörer, inklusive Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG och YKL40, vilket indikerar en avmattning av den patologiska progressionen. Framtida studier kan utvärdera ytterligare indikatorer på gliacellernas hälsa.