Genterapistudie: återställande av hörseln hos barn med ärftlig dövhet

I en nyligen publicerad studie i tidskriften Nature Medicine utvärderade forskare säkerheten och effekten av binaural terapi med adenoassocierat virus 1 (AAV1)-humant otoferlin (hOTOF) hos fem barn med autosomal recessiv dövhet typ 9 (DFNB9).

Miljontals människor världen över lider av hörselnedsättning orsakad av avvikelser i OTOF-genen, vilket resulterar i DFNB9.

Genterapi är ett lovande behandlingsalternativ för ärftlig dövhet, och studier visar att AAV1-hOTOF-behandling med en arm är säker och förknippad med funktionella fördelar.

Binaural hörselåterställning kan ge ytterligare fördelar såsom förbättrad taluppfattning och ljudlokalisering. Emellertid kan befintliga neutraliserande antikroppar mot AAV förhindra infektion av målceller och vävnader genom att orsaka immunotoxicitet och begränsa upprepad leverans.

Den föreliggande studien syftade till att utvärdera säkerheten och effekten av binaural AAV1-hOTOF-genterapi hos patienter med DFNB9.

Forskarna utvärderade 316 volontärer för deltagande i studien, varav fem barn (tre pojkar och två flickor) med medfödd hörselnedsättning i båda öronen på grund av bialleliska mutationer av OTOF-genen inkluderades i studien mellan 14 juli och 15 november 2023.

Deltagarna hade OTOF-genmutationer och ljudresponsnivåer i hjärnstammen (ABR) ≥65 dB i båda öronen. Exklusionskriterier inkluderade AAV1-neutraliserande antikroppsförhållande >1:2 000, befintliga öronsjukdomar, historia av substansmissbruk, komplex immunbrist eller organtransplantation, historia av neurologiska eller psykiatriska störningar samt historia av strålbehandling och kemoterapi.

I en enda operation injicerade forskarna 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF-vektorgenom (vg) i patienternas bilaterala cochleas genom örats runda fönster.

Deltagarna upplevde inga dosbegränsande toxiciteter eller allvarliga biverkningar. Det fanns 36 biverkningar av grad 1 eller 2, varav de vanligaste var förhöjda lymfocyter (sex av 36) och kolesterol (sex av 36).

Alla patienter uppnådde bilateral hörselåterställning. Vid studiens början var den genomsnittliga ABR-tröskeln för höger (vänster) öra större än 95 dB.

Efter 26 veckor återhämtade sig tröskelvärdet till 58 dB (58 dB) hos den första patienten, 75 dB (85 dB) hos den andra patienten, 55 dB (50 dB) hos den tredje patienten, 75 dB (78 dB) hos den fjärde patienten och 63 dB (63 dB) hos den femte patienten.

13 veckor efter behandling var genomsnittliga ABR-trösklar 69 dB för de fem patienter som fick binaural behandling och översteg 64 dB för de fem patienter som fick unilateral behandling. Genomsnittliga ASSR-trösklar var 60 dB för patienterna som fick binaural genterapi och 67 dB för patienterna som fick unilateral behandling.

Alla fem patienter återfick taluppfattningen och förmågan att lokalisera ljudkällor. Teamet fann att MAIS-, IT-MAIS-, CAP- eller MUSS-poängen förbättrades hos alla patienter.

Sex veckor efter behandlingen utvecklade alla patienter neutraliserande antikroppar mot AAV1. Titrarna för neutraliserande antikroppar hos mottagare av binaural genterapi var 1:1 215, medan titrarna hos mottagare av unilateral dos varierade från 1:135 till 1:3 645.

En vecka efter behandlingen testade ingen patient positivt i blodet för vektor-DNA. Sex veckor efter binaural AAV1-hOTOF-genterapi var IFN-γ ELISpot-svaren på AAV1-kapsidpeptidpooler negativa.

Baserat på studieresultaten är binaural AAV1-hOTOF-genterapi säker och effektiv för patienter med DFNB9. Studieresultaten utökar behandlingsalternativen och stimulerar vidareutveckling av genterapi för ärftlig dövhet orsakad av olika gener.