Genterapi kan vara en lösning för kronisk knäsmärta

I nästan tre decennier har forskaren Christopher Evans, Ph.D., vid Mayo Clinic försökt utöka genterapins omfattning bortom dess ursprungliga syfte att behandla sällsynta sjukdomar orsakade av en enda gendefekt. Det har inneburit att systematiskt utveckla området genom laboratorieexperiment, prekliniska studier och kliniska prövningar.

Flera genterapier har redan godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, och experter förutspår att ytterligare 40 till 60 sådana läkemedel kan godkännas under det kommande decenniet för en mängd olika tillstånd. Dr Evans hoppas att bland dem finns en genterapi för artros, en form av artrit som drabbar mer än 32,5 miljoner vuxna i USA.

Nyligen publicerade Dr. Evans och ett team av 18 forskare och kliniker resultaten av den allra första mänskliga studien, en klinisk fas I-studie av en ny genterapi för artros.

Resultaten, som publiceras i tidskriften Science Translational Medicine, visar att behandlingen är säker, producerade ett robust uttryck av den terapeutiska genen i leden och gav tidiga bevis på klinisk nytta.

"Detta skulle kunna revolutionera behandlingen av artros", säger Dr. Evans, chef för Musculoskeletal Gene Therapy Research Laboratory vid Mayo Clinic.

Vid artros bryts brosket som skyddar benändarna – och ibland även det underliggande benet – ner med tiden. Det är en ledande orsak till funktionsnedsättning och en sjukdom som är extremt svår att behandla.

"All medicin du injicerar i en drabbad led kommer att läcka ut igen inom några timmar", säger Dr. Evans.

”Så vitt jag vet är genterapi det enda rimliga sättet att övervinna denna farmakologiska barriär, och den är enorm.” Genom att genetiskt modifiera ledceller för att producera sina egna antiinflammatoriska molekyler siktar Evans på att skapa knän som är mer motståndskraftiga mot artrit.

Evans laboratorium upptäckte att en molekyl som heter interleukin-1 (IL-1) spelar en viktig roll för att upprätthålla inflammation, smärta och broskförlust vid artros.

Lyckligtvis har denna molekyl en naturlig hämmare, IL-1-receptorantagonisten (IL-1Ra), som skulle kunna ligga till grund för den första genterapin för sjukdomen.

År 2000 paketerade Dr. Evans och hans team IL-1Ra-genen i ett ofarligt AAV-virus och testade det i celler och sedan i prekliniska modeller. Resultaten var uppmuntrande.

I prekliniska prövningar visade hans kollegor vid University of Florida att genterapin framgångsrikt penetrerade cellerna som utgör ledens synoviala slemhinna, såväl som det omgivande brosket.

Terapin skyddade brosket från försämring. År 2015 fick teamet godkännande att genomföra prövningar av läkemedlet på människor. Emellertid försenade regulatoriska hinder och tillverkningskomplikationer den första injektionen i en patient i fyra år. Sedan dess har Mayo Clinic implementerat en ny process för att påskynda aktiveringen av kliniska prövningar som kan hjälpa forskare att starta studier snabbare.

I en nyligen genomförd studie injicerade Dr. Evans och hans team en experimentell genterapi direkt i knälederna hos nio patienter med artros. De fann att nivåerna av det antiinflammatoriska ämnet IL-1Ra ökade och förblev höga i leden i minst ett år. Deltagarna rapporterade också minskad smärta och förbättrad ledfunktion, utan allvarliga biverkningar.

Dr Evans säger att resultaten visar att behandlingen är säker och kan ge långsiktig lindring av artrossymptom. ”Denna studie representerar ett lovande nytt sätt att behandla sjukdomen”, säger han.

Dr. Evans var med och grundade ett företag för genterapi inom artrit, Genascence, för att driva projektet framåt. Företaget har redan slutfört en större fas Ib-studie och för samtal med FDA om att starta en pivotal klinisk fas IIb/III-studie för att utvärdera behandlingens effektivitet – nästa steg före FDA-godkännande.