Gener och ålder avslöjar nya insikter om kognitiv variabilitet

En nyligen publicerad studie publicerad i Nature Medicine undersöker effekterna av specifika gener och ålder på kognitiva prestationer. Forskarna diskuterar den potentiella nyttan av sina resultat för att skapa kognitivt och genotypiskt stratifierade kohorter för framtida epidemiologiska studier och interventionsstudier.

Nuvarande uppskattningar visar att upp till 140 miljoner människor kan utveckla demens år 2050, trots utvecklingen av nya behandlingar.

Många nya läkemedel som godkänts för behandling av neurodegenerativa sjukdomar testas initialt på personer med avancerad och irreversibel sjukdom, vilket ofta resulterar i begränsad effektivitet av dessa terapier. Att förbättra den nuvarande förståelsen av prekliniska och tidiga stadier av neurodegeneration kan därför hjälpa till att utvärdera effektiviteten av nya behandlingar för att förhindra ytterligare neurodegeneration och återställa patienternas livskvalitet.

Detta motiverade den aktuella studien, som inkluderade personer som kunde följas under långa perioder för att förstå utvecklingen av demens och kanske effekten av mediciner på den.

Alla studiedeltagare var från National Institute for Health and Care Research (NIHR) i England, som ursprungligen skapades som en volontärdatabas för experimentell medicin och kliniska prövningar.

Både genotyper och fenotyper för alla studiedeltagare var tillgängliga, och de flesta av dem var friska vid baslinjen. För detta ändamål identifierades gener och kognition (G&C)-kohorten, bestående av över 21 000 deltagare inom NIHR BioResource, för ett riktat samtal.

Den aktuella studien undersökte förändringar i kognitiv prestation (fenotyp) med ålder, associerade genotyper och demografisk och socioekonomisk information. Studien inkluderade elva kognitiva test över olika domäner, samt två nya mått på kognitiv förmåga, betecknade G6 och G4.

G4 är en summarisk poäng som inkluderar korttidsminne, flytande intelligens och kristalliserad intelligens, medan G6 är en poäng som sammanfattar reaktionstid, uppmärksamhet, bearbetningshastighet och exekutiva funktioner. Den genetiska bakgrunden för båda måtten användes för att identifiera nya genetiska loci som påverkar kognitiv status under människans livslängd.

Resultaten av studien visade att alla 13 parametrar var positivt korrelerade med varandra, med undantag för vokabulär (VY), som visade både positiva och negativa korrelationer.

Studieresultaten justerades för den typ av enhet som används, vilket annars skulle påverka testresultaten. Men framtida forskning bör också beakta att enhetstyp varierar beroende på ålder, socioekonomisk och utbildningsstatus, vilket bidrar till olika fenotyper.

Kognitiv prestation minskade med åldern i alla tester utom VY, som ökade med åldern. Denna observation motsäger tidigare studier som rapporterar en minskning av VY hos personer över 60 år.

Kön förklarade 0,1-1,33 % av variansen i kognitiv prestation, vilket indikerar att båda könen upplever liknande typer och grader av kognitiv försämring över tid. G4 och G6 förklarade det mesta av variansen i varje test.

De två grupperna med den lägsta utbildningen presterade sämst, varvid plotten utbildning kontra kognitiv förmåga var linjär. Förekomsten av deprivation var negativt associerad med kognitiv prestation i nästan alla tester.

Apolipoprotein E (APOE) genotyp, för vilken data fanns tillgänglig för nästan 10 000 deltagare, korrelerade inte med fenotyp i något av testerna. Tillvägagångssättet för polygenisk riskpoäng för Alzheimers sjukdom (AD-PRS) visade ingen signifikant effekt på kognitiv prestation.

Genotyp-fenotyp-korrelationer var starkare än fenotypiska korrelationer. Dessutom varierade fenotypens ärftlighet från 0,06 till 0,28, vilket liknade tidigare studier.

Funktionell kartläggning av G4-associerade gener har identifierat gener involverade i mikroglia-medierade immunologiska vägar vid kognitiv funktionsnedsättning hos äldre vuxna. För G6 var glykogenförgreningsenzym 1 (GBE1), som är involverat i glykogenmetabolism, associerat med kognitiv prestation, vilket tyder på en roll i den totala kognitiva prestandan.

Genomomfattande associationsstudier (GWAS) identifierade flera nya loci, varav en förklarade 185 gånger mer variation i G4 jämfört med APOE. En stark genetisk korrelation hittades också mellan IQ och G4 och G6.

Den flytande och kristalliserade intelligensdomänen kan vara en bättre markör för framtida utbildningsframgång, eftersom G4 hade mer än dubbelt genetiskt samband med utbildningsprestationer jämfört med G6. Det är viktigt att notera att G4 och G6 inte visade starka korrelationer med Alzheimers sjukdom (AD), vilket indikerar att normal kognition och AD har distinkta genetiska faktorer.

Slutsatser Den aktuella studien använde flera verktyg för att skilja genetiska mekanismer för normal kognition från mekanismer för neurodegeneration. Erkännande av dessa olika vägar är nödvändigt för att identifiera molekylära mål för att förhindra eller lindra åldersrelaterad kognitiv försämring.

Alla studiedeltagare var kaukasiska, vilket begränsar resultatens generaliserbarhet. Dessutom bedömde den aktuella studien inte alla kognitiva domäner.

Framtida studier behövs för att utföra funktionell kartläggning av G4-associerade gener. Detta är dock en extremt svår uppgift eftersom djurens kognition inte återspeglar förändringar i normal mänsklig kognition med åldern.

Vi upprepar för närvarande kognitiv profilering av alla deltagare för att identifiera kognitiva banor över tid, utöka den till att inkludera fler olika etniska grupper och genomföra långläst genomsekvensering för att berika den potentiella utmaningen för både akademiker och industriforskare.