Gener och ålder avslöjar nya bevis för kognitiv variation

En nyligen publicerad studie i Nature Medicine undersöker effekterna av specifika gener och ålder på kognitiv förmåga. Forskarna diskuterar den potentiella nyttan av deras resultat för att skapa kognitivt och genotypiskt stratifierade kohorter för framtida epidemiologiska studier och interventionsstudier.

Nuvarande uppskattningar tyder på att upp till 140 miljoner människor kan utveckla demens år 2050, trots utvecklingen av nya behandlingar.

Många nya läkemedel som är godkända för behandling av neurodegenerativa sjukdomar testas initialt på personer med avancerade och irreversibla stadier av sjukdomen, vilket ofta resulterar i begränsad effektivitet hos dessa behandlingar. Därför kan en förbättring av den nuvarande förståelsen av prekliniska och tidiga stadier av neurodegeneration bidra till att bedöma effektiviteten hos nya behandlingar för att förhindra ytterligare neurodegeneration och återställa patienters livskvalitet.

Detta motiverade den aktuella studien, som inkluderade personer som kunde följas under långa perioder för att ta reda på utvecklingen av demens och eventuellt effekten av läkemedel på den.

Alla studiedeltagare kom från National Institute for Health and Care Research (NIHR) i England, som ursprungligen upprättades som en databas med volontärer för experimentell medicin och kliniska prövningar.

Både genotyper och fenotyper var tillgängliga för alla studiedeltagare, och majoriteten av dem var friska vid studiestart. För detta ändamål identifierades Genes and Cognition (G&C)-kohorten, bestående av över 21 000 deltagare inom NIHR BioResource, för riktade bedömningar.

Den aktuella studien undersökte förändringar i kognitiv prestation (fenotyp) med ålder, associerade genotyper samt demografisk och socioekonomisk information. Studien inkluderade elva kognitiva tester över flera domäner, samt två nya mått på kognitiv förmåga, betecknade G6 och G4.

G4 är ett sammanfattande mått som inkluderar korttidsminne, flytande och kristalliserad intelligens, medan G6 är ett mått som sammanfattar reaktionstid, uppmärksamhet, informationsbehandlingshastighet och exekutiva funktioner. Den genetiska bakgrunden för båda måtten användes för att identifiera nya genetiska loci som påverkar kognitiv status under hela livslängden.

Studiens resultat visade att alla 13 parametrar var positivt korrelerade med varandra, förutom vokabulär (VY), som uppvisade både positiva och negativa korrelationer.

Studieresultaten justerades för den typ av enhet som användes, vilket annars skulle ha påverkat testresultaten. Framtida studier bör dock också ta hänsyn till att enhetstypen varierar beroende på ålder, socioekonomisk status och utbildningsstatus, vilket bidrar till olika fenotyper.

Kognitiv prestation minskade med åldern i alla tester utom VY, som ökade med åldern. Detta fynd motsäger tidigare studier som rapporterat en minskning av VY hos personer över 60 år.

Kön förklarade 0,1–1,33 % av variationen i kognitiv prestation, vilket indikerar att båda könen upplever liknande typer och grader av kognitiv nedgång över tid. G4 och G6 förklarade majoriteten av variationen i varje test.

De två grupperna med lägst utbildning presterade sämst, där utbildning kontra kognitiv förmåga var linjära. Förekomsten av deprivation var negativt relaterad till kognitiv prestation på nästan alla tester.

Apolipoprotein E (APOE)-genotypen, för vilken data fanns tillgängliga för nästan 10 000 deltagare, korrelerade inte med fenotyp i något av testerna. Metoden AD-PRS (Alzheimers sjukdoms polygena riskpoäng) visade ingen signifikant effekt på kognitiv prestation.

Genotyp-fenotyp-korrelationer var starkare än fenotypiska korrelationer. Dessutom varierade fenotypens ärftlighet från 0,06 till 0,28, vilket var likt tidigare studier.

Funktionell kartläggning av G4-associerade gener identifierade gener involverade i mikroglia-medierade immunologiska vägar vid kognitiv nedsättning hos äldre vuxna. För G6 var glykogenförgreningsenzym 1 (GBE1), som är involverat i glykogenmetabolism, associerat med kognitiv prestation, vilket tyder på dess roll i allmän kognitiv förmåga.

Genomövergripande associationsstudier (GWAS) identifierade flera nya loci, varav ett förklarade 185 gånger mer variation i G4 jämfört med APOE. En stark genetisk korrelation hittades också mellan IQ och G4 och G6.

Domänen för flytande och kristalliserad intelligens kan vara en bättre markör för framtida utbildningsframgång, eftersom G4 hade en mer än tvåfaldig genetisk korrelation med utbildningsresultat jämfört med G6. Viktigt är att G4 och G6 inte uppvisade starka korrelationer med Alzheimers sjukdom (AD), vilket indikerar att normal kognition och AD har olika genetiska faktorer.

Slutsatser Den aktuella studien använde flera verktyg för att skilja genetiska mekanismer för normal kognition från de för neurodegeneration. Att identifiera dessa distinkta vägar är nödvändigt för att identifiera molekylära mål för att förebygga eller lindra åldersrelaterad kognitiv nedgång.

Alla studiedeltagare var vita européer, vilket begränsar resultatens generaliserbarhet. Dessutom utvärderade den aktuella studien inte alla kognitiva domäner.

Framtida studier behövs för att utföra funktionell kartläggning av G4-relaterade gener. Detta är dock en extremt utmanande uppgift eftersom djurkognition inte återspeglar förändringar i normal mänsklig kognition med åldern.

Vi upprepar för närvarande kognitiv profilering av alla deltagare för att fastställa kognitiva utvecklingsförlopp över tid, utökar den till att omfatta mer olika etniska grupper och genomför långsiktig genomsekvensering för att berika den potentiella utmaningen för både akademiska och industriella forskare.